對乙酰氨基酚的合成

1、對乙酰氨基酚的合成一. 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。從乙醇中得棱柱體結(jié)晶。易溶于熱水或乙醇，溶于丙_酮，微溶于水，不溶于石油醚及苯。熔點168171C。相對密度1.293(21/4 C )。飽和水溶液 pH值 5.5-6.5。二. 合成路線1以硝基苯為原料輪OHUti匕耀航隈,十六烷義三甲離it比預o帆。oNH；NHCOCHj優(yōu)點：流程短，原料易得，三廢相對較少，從起始原料硝基苯到終產(chǎn)物可采用“ 一鍋煮”法,收率尚可；缺點：原料硝基苯為易燃易爆液體，毒性大。濃硫酸隨原料進入反應系統(tǒng)后與鈀反應，使Pd/C催化劑失活5，工藝不穩(wěn)定，且提取時用的苯胺溶液易燃，有腐蝕性，屬高 毒化學品，可

2、污染水體。2 (1)以對硝基酚為原料Ac;OOHNHCOCHsNHjHj r |fS .NHCiCH(C OOH1Hp* 1? 、- * J 丿CHtCOliOOHOH優(yōu)點：可采用“一鍋煮”法，不需分離純化對氨基酚，避免了中間體對氨基酚的氧化，簡化了工藝路線，降低了生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)含量，提高了產(chǎn)品純度，產(chǎn)品質(zhì)量和外觀都有很大提高。反應可在固定床反應器或反應釜中進行，產(chǎn)物可以連續(xù)移出，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)， 是目前國內(nèi)外大力提倡的合成方法；缺點：酰化加熱140 C,溫度略高。(2)以對硝基酚一步合成法01-iCCHiCOjO_Pd/C. cHitxxii, fTij*因為對硝基酚性質(zhì)穩(wěn)定，有利于

3、工業(yè)化生產(chǎn)，故選用對硝基酚為原料。.(3)以硝基酚為原料以PN P為原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5%P(?C作催化劑，催化氫化繼而乙?；胶铣葾 PA P,總收率為80 %。美國專利采用5 % Pd ?CW化劑將PN P還原一半后加入乙酐,使加氫與?；瑫r進行，總收率為81.2 %。(CH iCO) QHOXHCCHj + CHCOOH,對硝基酚氫化、?；徊胶铣蓪σ阴０被鵛Fb + 冋以對硝基酚為原料 主反應:(JH+ 缶0Hai iCCXTHNH + (HCOJzO0>K- 4XHCCHj + ObCOOH副反應：XHiJlJj HI1+( (HjCO ),不但縮短了工藝路線，而且

4、此工藝由于避免了分離和提純?nèi)菀妆谎趸闹虚g體對氨基酚減少了對氨基酚的氧化,從而減少了雜質(zhì)的生成量，產(chǎn)品APAP的質(zhì)量、純度、顏色及外觀都 很好，缺點：該反應是復雜的多相催H0NHi+CH)COOHMHCOCHjNiijSjONifSOtjC * HO Ac3OH20,Ac;OTOC *Nt LOHPH-6 53以對氨基酚為原料微波輻射是新興的綠色合成技術(shù)，微波能量能穿過容器直接進入反應物內(nèi)部并只對反應物和 溶劑加熱，且加熱均勻，防止反應物和產(chǎn)物因過熱而分解。反應時間短，收率較高，操作簡 單，能耗小，污染少。4以對羥基苯乙酮為原料優(yōu)點：副產(chǎn)物少，產(chǎn)品后處理簡單，污染小，成本低、收率較高(以對羥基

5、苯乙酮計93.5 % X 81.2 %=75.9 % )，產(chǎn)品純度高；缺點：起始原料對羥基苯乙酮來源較少，價格較 高。肟化使用的鹽酸羥胺毒性大，有刺激性。若使用強無機質(zhì)子酸作為催化劑15，腐蝕設備較重且分離困難。 若使用H階子篩作催化劑，則制備催化劑的時間太長。但可，取得了較好的效果。5( 1)以苯酚為原料優(yōu)點：原料易得，價格低廉，污染較小；缺點：反應步驟多，原料、試劑品種多，致后處理繁瑣，總收率太低(以苯酚計82 %X 68.6 % X 92.5 % X 50.5 %=26.3 % )。(2) 以苯酚為原料，以聚磷酸為催化劑，與冰醋酸和NH20H的衍生物或鹽，在80 C反應后用冰水處理，再用

6、10 % N aOH調(diào)節(jié)pH值到4,經(jīng)回流、冷卻、萃取等步驟得 A PA P,純度可達98 %。6.對苯二酚與乙酰胺直接縮合對苯二酚和乙酰胺在 ZSM 5分子篩的催化下，在真空Cariu s 管中,3 0 0 C反應1 h可縮 合得到A PA P,轉(zhuǎn)化率為93. 6 % , 摩爾選擇性為45. 9 %。若以硅酸鈦為催化劑,則摩爾 選擇性為67. 5 % , 轉(zhuǎn)化率為90. 8 %。0H7.對氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加熱到100 °C ,反應一定時間后, 真空蒸除溶劑可得到含量95 %的粗A PA P。OCOCH,庁憐你yococHjHCiHF-AcO=/啄楚乙就華jNH

7、COCH¥* SOC I a/SO2C n imOH8.生化合成法生化合成法是利用生物工程技術(shù)進行A PAP的生產(chǎn)研究。通過在釀酒酵母中表達一個融合基因,可產(chǎn)生一個由鼠肝細胞色素 P450和NADPH -細胞色素P450還原酶基因構(gòu)成的融合 酶。該酶同時具有氧化和還原能力，可提供比單一細胞色素 P450更為有效的電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。借助轉(zhuǎn)基因酵母可使乙 酰苯胺對位羥化，其產(chǎn)率為33 nmo I mL - 1。生化合成法選擇性高，是近年來醫(yī)藥合成中最新方法 ，該法具有較大的潛在研究價值。 國 外已經(jīng)有人用化學方法模仿細胞色素 P450酶進行苯環(huán)上取代基羥基化的研究，并制得了 A PA P。9

8、. 以磺酸基偶氮苯酚為原料10. 以對亞硝基苯酚為原料Ph Cb(：H0jCHCOOCCH3 礦飛HOAc,AcjO ' HOyNHCOCH.11. 以對硝基氯苯為原料OCOCHj 衛(wèi) HOHF-Ac10OCOCH. NHHHUCjHiOH-NHi的o匹業(yè)IHO嚴 socij/sojC-NOH HOC HNHCOCHj12. 以對氨基苯磺酸為原料OSOjHH汕NHCOCHj亠2_ HO2OT?,PH-513. 以羥基偶氮本為原料旳f一呻C円創(chuàng).v=/=/ <60rj5WO-3000Qkm3HOAcjONHCOCHj14.以氮苯基乙酰胺為原料CH (CMJeCh 6H AEDTAN

9、HCOCH3 HOl4Vb5rnANHCOCHa二.本次試驗米取的路線1、實驗原理用計算量的醋酐與對氨基酚在水中反應，可迅速完成N-乙?；Ａ舴恿u基。NH,(CH C0) 0 .0H2、儀器與試藥序號儀器及藥品數(shù)量序號儀器及藥品數(shù)量序號儀器及藥品數(shù)量1100ml錐形瓶1個6電磁爐1臺11酸酐12ml2水浴鍋1臺7石棉網(wǎng)1個12亞硫酸1g氫鈉3燒杯2個8吸濾瓶1個13活性炭1g4玻璃棒1根9布氏漏 斗1個14蒸餾水話量510ml 量筒2個10對氨基苯酚10.6g3、實驗步驟1 、對乙酰氨基酚的制備：于的100ml錐形瓶中加入對氨基苯酚 10.6g ,水30ml,醋酐12ml, 輕輕振搖成均相，

10、再于 80C水浴中加熱30min，放冷，析晶，過濾，濾餅以10ml冷水洗2次, 抽干，干燥，得對乙酰氨基酚粗品約 12g。流程：對氨基酚、水、醋酐t反應30mi n放冷t析晶t過濾t洗滌t抽干t干燥t粗品2 、精制：于100ml錐形瓶中加入對乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加熱使溶，稍冷后加入活性碳1g,煮沸5min，在吸濾瓶中先加入亞硫酸氫鈉0.5g，趁熱過濾，濾液放冷析晶，過濾，濾餅以0.5%亞硫酸氫鈉溶液5ml分2次洗滌，抽干，干燥，得白色的對乙酰氨基酚純 品約 8g, mp.168- 170C。流程：粗品t水溶T活性炭，煮沸T亞硫酸氫鈉T趁熱過濾T析晶T過濾T亞硫酸氫鈉 溶液分2次洗滌

11、T抽干T干燥T純品4、注釋:1 、用作原料的對氨基酚應為白色或淡黃色顆粒狀結(jié)晶；2 、?；磻屑铀?0ml，有水存在，醋酐可選擇性地酰化氨基而不與羥基反應，若以 醋酸代替，則難以控制，反應時間長且產(chǎn)品質(zhì)量差；3 、亞硫酸氫鈉為抗氧劑，但濃度不宜太高；4 、對氨基酚是對乙酰胺基酚合成中乙?；磻煌耆氲?，也可能是因貯存不當 使產(chǎn)品部分水解而產(chǎn)生的，是對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)。四. 實驗原理1. 先加水，再加醋酐：為了讓對氨基苯酚現(xiàn)在水中混合均勻，再使其更全面地與醋酐反應2. 于80C水浴鍋加熱，放冷：自然：晶體；為了析出對乙酰氨基酚晶體冷水沖：粉末3. 過濾：為了得到對乙酰氨基酚固體，除

12、去多余的水溶液4. 冷水洗：提高粗品純度，出去晶體表面雜質(zhì)5. 抽干，干燥：出去粗品中的水分6. 加活性炭：吸附，脫色7. 亞硫酸氫鈉：防止對乙酰氨基酚被空氣氧化8. 趁熱過濾：加快過濾速度，得到較干燥的固體，防止晶體冷卻析出五. 所用到的藥品的物理性質(zhì)1. 對氨基苯酚：白色片狀晶體。有強還原性，易被空氣中的氧所氧化。遇光和在空氣中顏色 變灰褐。熔點186C （分解）。沸點：284 （分解）C,稍溶于水和乙醇，幾乎不溶于苯和氯 仿。2. 醋酐：無色透明液體，有刺激氣味，其蒸氣為催淚毒氣；蒸汽壓1.33kPa/36 C ;閃點49C ; 熔點-73.1 C ;沸點138.6 C ;溶解性：溶于苯

13、、乙醇、乙醚;密度：相對密度（水=1）1.08;相對 密度（空氣=1）3.52;穩(wěn)定性：穩(wěn)定4827 C, 3652 C升華,3. 活性碳：黑色粉狀或顆粒狀多孔結(jié)晶。無臭，無味，無砂性，沸點相對密度約1.8-2.1 ，表現(xiàn)相對密度約0.08-0.45。不溶于水和有機溶劑。4. 亞硫酸氫鈉：白色或黃色結(jié)晶或粗粉有二氧化硫氣味，相對密度1. 48。易溶于水，水溶液(1 % )的pHf直為4. 05. 5，難溶于乙醇和丙酮。六.實驗結(jié)果粗品制備中：得到12.16g黑色結(jié)晶性對乙酰氨基酚粗品 精制：得到咖啡色7.22g對乙酰氨基酚純品七.收率HONH2 + CH3COOOCCH 3因為 p（ CH3COOOCCH31.08g/cm3 m（CH3COOOCCH3）=1.08 12=12.96g M（對氨基苯酚）=109 g