尾加壓素Ⅱ及其在缺血-再灌注損傷中的作用

1、尾加壓素及其在缺血-再灌注損傷中的作用    【摘要】  尾加壓素(U)參與器官的缺血-再灌注損傷的病理生理過程，但其機制仍未闡明。本文就U的結(jié)構(gòu)、分布、生物學效應及在器官缺血-再灌注損傷中的作用作一綜述。 【關(guān)鍵詞】  尾加壓素；血管效應；缺血-再灌注損傷    自首次從人體中克隆出尾加壓素(Urotensin,U)以來，又發(fā)現(xiàn)人體中的G蛋白偶聯(lián)受體-14(GPR-14)是U的特異性受體(UT),其主要存在于心血管系統(tǒng)1，2。U同其受體結(jié)合后引起多種生物效應，其中的舒血管效應可能對器官缺血-再灌注損傷有

2、保護作用。本文就U的結(jié)構(gòu)、分布、生物學效應及其在器官缺血-再灌注損傷中的作用作一綜述。1  U及其UT的結(jié)構(gòu)與分布    魚的U由12個氨基酸殘基組成，C末端611位環(huán)狀六肽序列為半胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、酪氨酸、半胱氨酸,是收縮血管的最小活性中心3。蛙的U由13個氨基酸殘基組成,人的U僅有11個氨基酸殘基,且其6肽結(jié)構(gòu)十分保守1。研究發(fā)現(xiàn),U環(huán)形區(qū)域中的苯丙氨酸、色氨酸和賴氨酸是其受體的識別部位4。UT有7個跨膜段的膜受體，人U第6位的苯丙氨酸可以和UT第4跨膜段第184和185位的蛋氨酸相互作用，后者可能是U結(jié)合UT的一個作用位點5。

3、60;   U主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管，而人類主要分布于脊髓的運動神經(jīng)元、骨骼肌和大腦皮質(zhì),在腎皮質(zhì)和左心室分布水平較低，心房、心臟傳導組織及肺實質(zhì)分布量少6。進一步研究表明，在心肌細胞和冠狀動脈粥樣硬化斑塊中可見U高表達；在心室、心房、主動脈、冠狀動脈、胰腺、丘腦枕葉及皮質(zhì)和黑質(zhì)等組織中均有UT表達7。2  U的生物學效應及機制2.1  縮血管效應    U收縮人冠狀動脈、乳動脈、隱靜脈及臍靜脈，其縮動脈血管作用是內(nèi)皮素-1的50多倍，縮靜脈血管作用約為內(nèi)皮素-1的10倍，而血管對U的最大反應約為KCl對照反應的20

4、%，明顯低于內(nèi)皮素-1(約為KCl的80%)7。此種低效的縮血管作用也被Maclean等8所證實，他們研究U對人和鼠肺動脈的不同效應，發(fā)現(xiàn)U是直徑23mm肺動脈的強縮血管劑；但是,U不能收縮直徑更小的肺動脈。U縮血管作用機制,目前認為是U與其受體結(jié)合誘導細胞內(nèi)Ca2+增加。Gibson等9發(fā)現(xiàn)U能促進大鼠胸主動脈攝Ca2+增加,這種攝Ca2+增加和血管收縮作用能被Ca2+通道阻斷劑尼群地平阻斷,推測U主要通過電壓依賴性Ca2+通道促進Ca2+內(nèi)流。U還可以激活磷脂酶C,誘導第二信使,如三磷酸肌醇、四磷酸肌醇、甘油二酯等增多,明顯增加細胞內(nèi)Ca2+濃度。在U發(fā)揮縮血管效應時蛋白激酶C(PKC)的

5、活性增強，PKC/和肌球蛋白輕鏈出現(xiàn)磷酸化，而PKC抑制劑可以削弱U的縮血管效應10。    在一定情況下,U需要和其它因素聯(lián)合運用才具有收縮血管作用。Gray等11在離體大鼠冠狀動脈的研究中發(fā)現(xiàn),U單獨作用不能使冠狀動脈產(chǎn)生收縮效應,但當其與一氧化氮合酶抑制劑左旋硝基精氨酸(L-NAME)或環(huán)氧合酶抑制劑吲哚美辛共同作用時,則可明顯增加其對冠狀動脈的收縮作用，說明U對血管平滑肌的收縮作用受舒張因子釋放的調(diào)控,包括NO和前列環(huán)素。2.2  舒血管效應    Stirrat等12研究了U對人類肺小動脈(內(nèi)徑約70m)和腹部阻力

6、動脈(內(nèi)徑約20m)的生物效應,并與已知的舒張藥物腎上腺髓質(zhì)素、硝普鈉、乙酰膽堿作對照,發(fā)現(xiàn)U不但沒有引起這些血管的收縮,反而有一個強有力的舒張作用,其舒張血管的強度等于腎上腺髓質(zhì)素而大于硝普鈉。但其機制尚不明確。Lacza等13發(fā)現(xiàn)U能以劑量依賴方式擴張直徑100120m的新生小豬腦血管，而該效應可被L-NAME完全阻斷，表明U的舒張血管效應可能是通過內(nèi)皮源性NO介導的。U的舒血管效應提示其有可能會減輕缺血缺氧對器官的損傷作用。2.3  其它生物效應    U亦有調(diào)節(jié)心肌功能和促進細胞增殖等效應。體外實驗表明，U對人的心房和心室有正性肌力作用，可增加右

7、心房肌小梁收縮力14，能以劑量依賴性的方式通過與UT結(jié)合，激活PKC、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及鈣調(diào)磷酸酶途徑,引起細胞內(nèi)Ca2+濃度升高,最終導致氣道平滑肌細胞增殖15。3  U在缺血-再灌注損傷中的作用    缺血-再灌注損傷是臨床常見的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚未闡明，包括氧自由基生成、細胞內(nèi)Ca2+超載、心血管活性物質(zhì)分泌紊亂等多因素參與，血管緊張素、內(nèi)皮素和NO在這一病理過程中的病理生理學意義已獲證實。作為內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的U，由于具有雙重血管效應及其他多種生物學效應，引起了眾多研究者探討其對缺血-再灌注損傷作用的興趣。3.1

8、0; U在缺血缺氧組織中的表達水平    有人采用放射免疫法測定心血管疾病患者血漿U含量,發(fā)現(xiàn)冠狀動脈輕度粥樣硬化和冠心病患者血漿U水平明顯低于冠狀動脈粥樣硬化患者16。穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗死患者血漿U明顯下降,并且在心肌梗死發(fā)病2周內(nèi)持續(xù)保持在低水平17。而在慢性缺氧大鼠心肌，U的表達水平顯著增加18，提示U參與心肌缺血缺氧損傷的病理過程。3.2  U預處理對缺血-再灌注損傷的保護作用    劉秀華等19發(fā)現(xiàn)U預處理與經(jīng)典缺血預處理效果相似，能減輕缺血-再灌注對離體大鼠心臟所造成的損傷：心肌收縮力增高與舒張功能的恢復、心肌

9、組織Ca2+超載及脂質(zhì)過氧化的減輕、高能磷酸化合物的消耗減少、細胞膜穩(wěn)定性的升高等；而且發(fā)現(xiàn)U可明顯改善冠狀動脈循環(huán)、增加冠狀動脈流出量、升高心肌組織NO代謝產(chǎn)物NO2/NO3含量，從而推測U可能通過NO介導的冠狀動脈擴張效應而發(fā)揮心肌保護作用。這一觀點與Katano等20的不謀而合。Prosser等21的研究證實U預處理可降低再灌注心肌的肌酸激酶水平和心房利鈉肽的分泌，認為U除了擴張冠狀動脈、改善冠狀動脈循環(huán)外還可降低心肌的能耗，從而發(fā)揮對缺血-再灌注心肌的保護作用。3.3  U對缺血-再灌注損傷的加重作用    周萍等22發(fā)現(xiàn)：在正常灌流的離體大鼠心

10、臟，U使冠狀動脈血流減少、心功能抑制，并引起心肌損傷；在缺血-再灌注心臟，U受體上調(diào)，U與受體結(jié)合后引起冠狀動脈強烈收縮，減少冠狀動脈血流、加重心功能抑制和心肌損傷。而這種縮血管效應可能與細胞外Ca2+內(nèi)流、PKC的激活以及Roh激酶的激活等多通路有關(guān)23。    目前，關(guān)于U與缺血-再灌注損傷關(guān)系的研究尚處在起步階段，主要集中在動物實驗和心臟缺血-再灌注損傷方面，而在人體實驗及其他器官的缺血-再灌注損傷方面則未見相關(guān)報道。U在心臟缺血-再灌注損傷中的作用及機制尚存爭議，有待進一步研究。因此，研究U與缺血-再灌注損傷的關(guān)系對進一步闡明缺血-再灌注損傷的病理機制、探

11、索有效保護途徑有重要意義?！緟⒖嘉墨I】  1Coulouarn Y, Lihrmann I, Jegou S, et al. Cloning of the cDNA encoding the urotensin precursor in frog and human reveals intense expression of the urotensin gene in motoneurons of the spinal cordJ. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(26): 15 803-15 808.2Ames RS, Sarau HM, Cham

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