蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治

1、蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性臨床并不少見北美一項(xiàng)包括100多個(gè)中心的研究表明，心肌病患者中約有15在兒童期或青春期接受過蒽環(huán)類藥物抗腫瘤治療。文獻(xiàn)報(bào)道兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病完成蒽環(huán)類藥物治療6年后心臟的異常的發(fā)生率為65。治療實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物治療實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物 柔紅霉素（DNR） 去甲氧柔紅霉素（IDA） 鹽酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素蒽環(huán)類藥物治療實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切,應(yīng)用廣泛。在臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)

2、線性關(guān)系.但隨著劑量的增加，其不良反應(yīng)也愈加突出，尤其是心臟毒性的累積作用，限制了它的長期使用。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且第1次使用就可能對(duì)心臟造成損傷。早期監(jiān)測(cè)并早期預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要,迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測(cè)規(guī)范或防治指南。阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率心衰發(fā)生率Von Hoff DDVon Hoff DDSwain SMSwain SM400 mg/m400 mg/m2 23 %3 %5 %5 %550 mg/m550 mg/m2 27 %7 %26 %26 %700 mg/

3、m700 mg/m2 218 %18 %48 %48 %Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.Cancer 2003; 97:2869-2879.蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量推薦最大累積劑量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2（放射或合并用藥，（放射或合并用藥， 350-400 mg/m 350-400 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用過（用過ADMADM， 800 mg/m 800 mg/m2

4、2）柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR）600 mg/m600 mg/m2 2去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA）93 mg/m93 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000mg2000mg（ 用過用過ADM 800mg ADM 800mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）160 mg/m160 mg/m2 2（用過（用過ADMADM等藥物，等藥物， 120 mg/m35%35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性器消失，細(xì)胞核變性Pediatr. Blood Cancer.

5、2005; 44:630-637.心電圖 接受蒽環(huán)類藥物治療的患者有04l可出現(xiàn)心電圖異常 最常見的是ST-T改變、竇性心動(dòng)過速、一過性房性期前收縮、室性期前收縮及QRS低電壓等。 最有價(jià)值的心電圖異常是QRS低電壓及明顯的ST-T改變。QRS電壓較原來降低13時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，否則易發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。 心電圖異常由于受到的影響因素太多，故特異性 不高超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖是一種敏感的非創(chuàng)傷性診斷技術(shù)，目前最常用的無創(chuàng)性檢測(cè)方法，已廣泛用于蒽環(huán)類藥物所致心肌毒性的早期診斷，但該方法特異性較差。 左室射血分?jǐn)?shù)是用于監(jiān)測(cè)左室收縮功能的常用指標(biāo)，過去認(rèn)為隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，左室射血分?jǐn)?shù)下

6、降。左室射血分?jǐn)?shù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（和縮短軸分?jǐn)?shù)（FSFS） 最常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。最常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。 然而，然而，LVEFLVEF常低估心臟損傷，常低估心臟損傷，LVEFLVEF正常者可有亞臨床的心功能損正常者可有亞臨床的心功能損傷。傷。因此，因此，LVEFLVEF對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。有研究顯示有研究顯示, ,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn)表現(xiàn), ,用多普勒超聲心動(dòng)檢查心

7、臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法一個(gè)敏感的方法. .Am J Clin Pathol 2008;130:688-695組織多普勒顯像有研究顯示有研究顯示, ,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn)舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn), ,用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法. .反映心室舒張反映心室舒張功能的指標(biāo)功能的指標(biāo)( (如等容舒張時(shí)間、二尖瓣口血流速度如等容舒張時(shí)間、二尖瓣口血流速度) )變化較

8、左室射血分?jǐn)?shù)下降出現(xiàn)得更早。較變化較左室射血分?jǐn)?shù)下降出現(xiàn)得更早。較常規(guī)超聲心動(dòng)圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化，且舒張功能變化早于收縮功能變化。常規(guī)超聲心動(dòng)圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化，且舒張功能變化早于收縮功能變化。由于組織多普勒顯像技術(shù)是應(yīng)用多普勒原理，受呼吸運(yùn)動(dòng)、儀器增益的改變、心臟在心動(dòng)周期由于組織多普勒顯像技術(shù)是應(yīng)用多普勒原理，受呼吸運(yùn)動(dòng)、儀器增益的改變、心臟在心動(dòng)周期的整體運(yùn)動(dòng)、多普勒超聲束與心肌運(yùn)動(dòng)方向間夾角等諸多因素的影響，故存在一定局限性。的整體運(yùn)動(dòng)、多普勒超聲束與心肌運(yùn)動(dòng)方向間夾角等諸多因素的影響，故存在一定局限性。 心肌背向散射積分參數(shù)測(cè)定 背向散射積分 可用于識(shí)別心肌缺血、心肌

9、梗死、左心室心肌肥厚及 心臟移植排斥反應(yīng)等。它是應(yīng)用超聲背向散射原 理，通過分析心肌背向散射信號(hào)的變化對(duì)心肌組織 結(jié)構(gòu)和物理學(xué)特性進(jìn)行垃化分析，無創(chuàng)性地評(píng)價(jià)心 肌細(xì)微結(jié)構(gòu)及其功能變化的方法。 cTn(cTn(心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白) T/I) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的在出現(xiàn)明顯的LVEFLVEF變化前，變化前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可監(jiān)測(cè)到阿霉素等蒽即可監(jiān)測(cè)到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。Circulatio

10、n 1997; 96:2641-2648.生化標(biāo)記物 BNP ( BNP ( 腦鈉肽腦鈉肽 ) ) 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能?？陀^指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。 研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNPBNP的的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。升高與左室功能的損害是相關(guān)的。J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化標(biāo)記物 ESMOESMO關(guān)于化療心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建關(guān)于化療心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建議議: : 抗腫瘤治療中定期監(jiān)測(cè)抗腫瘤治療中

11、定期監(jiān)測(cè)cTn1(cTn1(化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后1212、2424、3636、7272小時(shí)和小時(shí)和1 1個(gè)月個(gè)月) )和和BNP (BNP (化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后后7272小時(shí)小時(shí)) )以降低心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)。以降低心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)。心臟毒性的治療心臟毒性的治療1、吸氧2、對(duì)癥處理3、心力衰竭病人需常規(guī)使用3類藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和-受體阻滯劑預(yù)后 蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性一旦發(fā)生心力衰竭提示預(yù)后不良。 心功能一者2年內(nèi)死亡率超過50。 臨床治療只能延緩心肌病進(jìn)展，但是不能使心肌病逆轉(zhuǎn)，最終需行心臟移植。心臟毒

12、性的預(yù)防心臟毒性的預(yù)防 減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略 充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn) 調(diào)整用藥劑量和方案調(diào)整用藥劑量和方案 每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間 采用其他劑型采用其他劑型 聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD） 天然抗氧化劑天然抗氧化劑 （GSH,VC+VE，輔酶，輔酶Q10等）等） 鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑 （如維拉帕米）（如維拉帕米） 加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能 右丙亞胺（右丙亞胺（DEX） 可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性 目前已在美國目前已在美國、歐美等臨床上廣

13、泛應(yīng)用歐美等臨床上廣泛應(yīng)用右丙亞胺右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑v1995年，唯一被美國FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。v1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南。v2007年，美國FDA特批DEX為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。v20102010年，進(jìn)入年，進(jìn)入老年腫瘤老年腫瘤NCCNNCCN指南指南v20102010年，進(jìn)入年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南右丙亞胺右丙亞胺為鐵離子螯合劑,是一種真核DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶催化抑制劑，通過迅速和完全的結(jié)合高價(jià)鐵離子、亞鐵離子，甚至能從阿霉素與鐵的復(fù)合物中置換

14、出鐵，并與阿霉素螯合，減少自由肇的形成發(fā)揮心肌保護(hù)作用。右丙亞胺不僅是被證明了的蒽環(huán)類化療患者的心肌保護(hù)劑，而且還可以用來預(yù)防心肌損害120】。右內(nèi)亞胺能降低臨床、咂臨床心臟毒性，fEi不影晌化療的緩解率和總生存率引J。黃酮類化合物(如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有鐵螫合作用、抗氧化作用和碳酰還原酶抑制作用，能夠凋?qū)徎蜃柚馆攮h(huán)類抗乍素的心臟毒性22j。自由基 線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+ Fe3+右丙亞胺心臟保護(hù)機(jī)制右丙亞胺Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracycli

15、nes. Meta-analysis 7 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Dexrazoxane ( 9 studies; 1403 pts ). Firs

16、t six mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917Dex的臨床試驗(yàn)-隨機(jī)試驗(yàn)meta分析試驗(yàn)指標(biāo)試驗(yàn)指標(biāo) meta-meta-分析（樣本量）分析（樣本量） ven Dalen1 (1013)a Seymour2 (1070) b臨床心衰臨床心衰(RR)c 0.18 0.18 * * NA心衰心衰d（RR）c 0.28 0.28 * * 0.24

17、0.24 * *客觀有效率客觀有效率 e(RR)f 0.88 0.92 0.88 0.92無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率（HR）g 1.13 1.13 NA總生存期總生存期(HR) g 1.07 1.07 NA * *P0.0005ua:數(shù)據(jù)來自6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)ub:數(shù)據(jù)來自6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)uc:RR1.0表明得益于使用右丙亞胺ud:產(chǎn)生臨床亞臨床心衰ue:包括CR或PRuf:RR1.0表明受益與使用右丙亞胺無關(guān)ug:HR1.0表明不良事件更可能發(fā)生于未用右丙亞胺患者uHR風(fēng)險(xiǎn)率uNA沒有分析uRR相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024Reduce the relative r

18、isk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-76%Without increase the chemotherapy failure or decrease long-term survivalDrugs 2005; 65 (7): 1005-1024Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917.Dexrazoxane組較少心衰的發(fā)生率 ( P 0.00001 )對(duì)緩解率無影響 ( P = 0.08 )右丙亞胺對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的腫瘤患者右丙亞胺對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的腫瘤患者 具有顯著的心臟保護(hù)作用具有顯著的心臟保護(hù)作用 且不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效且不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效對(duì)于化療導(dǎo)致的心臟毒性，考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！小小 結(jié)結(jié)v蒽環(huán)類藥物是有效的抗腫瘤藥物，但其導(dǎo)致的嚴(yán)重的心臟毒性影響了其蒽環(huán)類藥物是有效的抗腫瘤藥物，但其導(dǎo)致的嚴(yán)重的心臟毒