[討論]人類疾病與數(shù)學(xué)模型

1、討論人類疾病與數(shù)學(xué)模型恩格斯說：“任何一門學(xué)科，只有當(dāng)數(shù)學(xué)被引入之后，才能夠稱之為科學(xué)”。從理論上說，任何一種疾病，只要信息量足夠多，都可以構(gòu)建出一種數(shù)學(xué)模型，具體如細(xì)胞的代謝/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，各種信息反饋模式，蛋白質(zhì)互作等等這些信息的積累，有助于疾病數(shù)學(xué)模型的建立。那么為什么要建立數(shù)學(xué)模型呢？建立數(shù)學(xué)模型有助于對疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入的研究，有助于疾病發(fā)生發(fā)展過程中的整體性思維的建立，有助于尋找新的藥物作用靶點(diǎn)但是數(shù)學(xué)建模也很復(fù)雜，是否能夠完全體現(xiàn)復(fù)雜的生命現(xiàn)象？值得我們討論。 好難，但是還是得作 很多疾病連動(dòng)物模型都建不起來，人類所知道的這個(gè)信息量用來做數(shù)學(xué)模型就更難了。如果能夠有某種疾病的數(shù)

2、學(xué)模型能夠被創(chuàng)造出來，估計(jì)也不太會(huì)是一元的和線形的數(shù)學(xué)范疇。難度好大?。?很多動(dòng)物模型的疾病和人類疾病的差異也很大，雖然增加了信息量，但客觀上也增加了數(shù)據(jù)的處理難度。數(shù)學(xué)建模常用的方法有什么？ ppxx wrote:很多疾病連動(dòng)物模型都建不起來，人類所知道的這個(gè)信息量用來做數(shù)學(xué)模型就更難了。如果能夠有某種疾病的數(shù)學(xué)模型能夠被創(chuàng)造出來，估計(jì)也不太會(huì)是一元的和線形的數(shù)學(xué)范疇。難度好大??！生物體本身就是多元的非線性系統(tǒng)，其系統(tǒng)行為是生物體內(nèi)各種分子相互作用“突生”出來的一種新屬性，是無法從系統(tǒng)的各個(gè)組成部分的孤立行為中預(yù)測出來的；在生物體不同層次之間的行為不能進(jìn)行簡單的線性遞推。也就是說，整體大于部

3、分。數(shù)學(xué)模型的建立的確很難，但我感覺是一個(gè)趨勢。 我對這個(gè)問題很悲觀，我對人類能否最終完全徹底的認(rèn)識自己也很悲觀。當(dāng)然，如果真能這樣，把一堆堆分子加起來就是一個(gè)人了。 我還聽說一種說法，什么都可以稱得上是科學(xué)，唯獨(dú)數(shù)學(xué)不能。它是用自己制造的規(guī)則自己轉(zhuǎn)自己 應(yīng)邀來灌水，hehe。園主的思想可以算作是老歌新唱了在生物醫(yī)學(xué)問題中引入數(shù)學(xué)模型應(yīng)該說是長久以來的努力，尤其是在數(shù)量遺傳學(xué)和生物數(shù)學(xué)領(lǐng)域，起源于上上個(gè)世紀(jì)了。上個(gè)世紀(jì)初，隨著控制論系統(tǒng)論和信息論的相繼提出，貝塔朗費(fèi)、維納等人開始了新的嘗試，同時(shí)，以薛定諤為代表的物理學(xué)家們也加入了這個(gè)行列，希望能從生命現(xiàn)象中抽象出的數(shù)學(xué)物理模型中找到生命問題的

4、答案，并期待著能從中尋找到新的物理學(xué)基本定律。從現(xiàn)在的觀點(diǎn)和角度看，事實(shí)上，在當(dāng)時(shí)分子生物學(xué)還沒有建立起來，對于生命在分子水平上的認(rèn)識還無從談起的時(shí)候，這種努力在很大程度上無疑是徒勞的，但是這些嘗試對于今天我們對這一問題的理解顯然是有著深遠(yuǎn)影響的。之后，作為這種影響的一個(gè)層面的體現(xiàn)，HGP等一系列sequencing project的提出將生命科學(xué)全面推入了一個(gè)基于序列的時(shí)代，似乎突然之間核心問題變成了4進(jìn)制和20進(jìn)制兩種編碼方式的解讀。正是這種最簡化的模型將數(shù)學(xué)和信息科學(xué)運(yùn)用到了前未所有的程度，也宣告了一個(gè)嶄新的學(xué)科的誕生。從統(tǒng)計(jì)學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)理論中直接借用的數(shù)學(xué)模型都獲得了極大的成功，比如H

5、MM、SVM、NN、BN、WL、RS等等等等，同時(shí)，由這些模型衍生出的算法及其實(shí)現(xiàn)使得計(jì)算機(jī)成為這一領(lǐng)域最重要的工具。于是，才有了今天的電子克隆，序列分析，結(jié)構(gòu)預(yù)測，網(wǎng)絡(luò)模擬（代謝、信號、互作）等常規(guī)方法和工具（當(dāng)然還有待進(jìn)一步完善發(fā)展）。這些無疑都是“大數(shù)學(xué)”對于生命科學(xué)的貢獻(xiàn)。以上都是廢話，大家原諒。有興趣可以另題討論?；氐秸}。園主提出的問題，建立可預(yù)測的疾病模型，在我個(gè)人看來是更高一個(gè)層次的命題了。我說的不是宏觀上的，比如用回歸分析等建模預(yù)測SARS在人群中的傳染發(fā)病與流行，而是對于個(gè)人或者一類人群，通過對一維的遺傳背景的分析，構(gòu)建出四維的疾病“整體”模型。這無疑是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)，某種

6、程度上可以說是一個(gè)“終極命題”，呵呵。我們都知道生命體是一個(gè)“巨系統(tǒng)”，在微觀的混亂中卻展示著宏觀的秩序，類似于混沌系統(tǒng)，甚至復(fù)雜性還要高。對于混沌系統(tǒng)中的例如湍流問題，限于計(jì)算能力，對大一點(diǎn)的體系目前物理學(xué)中還沒有很好的數(shù)學(xué)方法加以預(yù)測，類比到生命體，生物大分子的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)乃至蛋白質(zhì)的折疊都屬于這一類問題，目前是無法通過de novo的方法解決的，而這個(gè)問題在某種程度上又決定了生物大分子互作網(wǎng)絡(luò)模擬的可行性，而互作網(wǎng)絡(luò)可能又是建立整體模型所必不可少的。：）那是不是說可用的疾病模型就無法建立了呢？當(dāng)然不是。模型的本質(zhì)是簡化對象減少變量。由于生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，使得算法實(shí)現(xiàn)很容易陷入NP困境，而過度

7、的簡化會(huì)導(dǎo)致計(jì)算結(jié)果偏差太大而失去意義，那么如何在計(jì)算量和結(jié)果的分辨率之間找到可接受的平衡點(diǎn)就是構(gòu)建模型的關(guān)鍵了。對于這種模型的建立，據(jù)我所知，目前有這么幾個(gè)方向的進(jìn)展。一、基于知識的方法。建立數(shù)據(jù)庫；對于疾病模型而言，就是大量收集病例，將基因型如SNP和mutation和疾病表型（四維的）對應(yīng)起來，還包括組織病理切片，表達(dá)文庫，芯片數(shù)據(jù)等等。然后將特定的病例與之對照并通過公式擬合。優(yōu)點(diǎn)是對疾病的發(fā)病機(jī)制不需要太深入的研究，缺點(diǎn)是模型不具備可演繹性，也就缺乏理論意義。我所知道的對于caner，NIH有這么一個(gè)項(xiàng)目。二、半基于知識的。建立在對疾病發(fā)病機(jī)制很深入研究的基礎(chǔ)上的，根據(jù)疾病相關(guān)核心基因

8、/蛋白所參與的代謝、信號通路及互作網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合他們的時(shí)空表達(dá)等特性，構(gòu)建從疾病的發(fā)生器到效應(yīng)器的global network，從而預(yù)測其中任意的變化對整體的影響。對于diabetes疾病模型目前好像正在建立之中，模糊數(shù)學(xué)的方法在這種模型中起到了很關(guān)鍵的作用。三、其他方法。就是類似E-CELL和虛擬人計(jì)劃，比較復(fù)雜，還處在理論階段，暫時(shí)很難有大的進(jìn)展。展望（終于寫到這里了，累死偶了，hehe）：對于單細(xì)胞乃至生命體內(nèi)全組分的精確模擬在可以預(yù)見的將來將是一件“impossible mission”，但是在對分析的定量性以及定性分析結(jié)果的分辯率的要求不十分高的情況下，我們還是可以獲得一些有價(jià)值的模型。

9、比如對于一種疾病特定的基因型，可以預(yù)測該患者大約何時(shí)發(fā)病，可能有什么程度的表型，疾病的發(fā)展，選取什么治療靶點(diǎn)、何時(shí)使用何種藥物、何種治療手段最有效，療效評估。當(dāng)然還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。在這些模型的構(gòu)建過程中，目前的主要的方法還是采用多元非線性系統(tǒng)近似劃歸線性規(guī)劃的思路，常用的數(shù)學(xué)方法有貝葉思網(wǎng)絡(luò)，吉布思統(tǒng)計(jì)，多元回歸以及模糊數(shù)學(xué)的一些方法。由于生物系統(tǒng)具有良好的魯棒性，如果選取的體系合適，應(yīng)用現(xiàn)代控制理論例如魯棒控制將可以很好的實(shí)現(xiàn)模型的簡化完成定性或定量的分析，而針對非線性系統(tǒng)的控制也正是這一理論目前的研究熱點(diǎn)。何毓琦先生（哈佛大學(xué)教授，美國工程院院士，中國兩院外籍院士，國際控制界權(quán)威）認(rèn)為bio

10、infor將是控制理論領(lǐng)域的有一個(gè)突破點(diǎn)，是相當(dāng)有遠(yuǎn)見的！ icesugar75 wrote:我還聽說一種說法，什么都可以稱得上是科學(xué)，唯獨(dú)數(shù)學(xué)不能。它是用自己制造的規(guī)則自己轉(zhuǎn)自己的確有這種說法，但表述有很多種方式，比如“數(shù)學(xué)是科學(xué)之父”，感情色彩明顯就不同了，呵呵。舉個(gè)例子，歐氏幾何只需三大公理即可構(gòu)造出完備的歐氏空間（當(dāng)然，還需要所謂的理性或者說邏輯，所以哲學(xué)又被稱為科學(xué)之母），然而所謂公理恰恰是不可證明的。代數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中的許多定律比如極限定律都是不可證偽的，根據(jù)karl popper對于科學(xué)的定義，數(shù)學(xué)顯然不能算作科學(xué)不過這個(gè)“名分”又有什么關(guān)系呢，數(shù)學(xué)就是數(shù)學(xué)。 楚布衣 wrote:我

11、對這個(gè)問題很悲觀，我對人類能否最終完全徹底的認(rèn)識自己也很悲觀。當(dāng)然，如果真能這樣，把一堆堆分子加起來就是一個(gè)人了。“變幻無常的現(xiàn)象徘徊著，你將定于永恒的思想?！蹦奶雍湍暮灻麢n真是異曲同工，配合的天衣無縫好大的一個(gè)坑啊 的確，人類認(rèn)識自我，特別是意識的奧秘，也許將是真正永恒困擾人類的終極問題。對于我們是否能夠真正獲得答案至今我也懷疑不已。其實(shí)這和人工智能能否自我升級的問題一脈相承，至少在哲學(xué)意義上。不過根據(jù)圖靈機(jī)模型，這種自我升級是不可能的，或者說代價(jià)是紙帶的無窮多。我不知道這是不是機(jī)器與人的根本差別。和很多人一樣，感情上我無法接受“把一堆堆分子加起來就是一個(gè)人了”這種“極端的機(jī)械唯物論”

12、，雖然我也找不出實(shí)質(zhì)性的反駁的理由，因?yàn)樵谶M(jìn)化中生命似乎就是這么誕生的。呵呵，好像這種比較抽象的沒有證據(jù)不能證實(shí)的東西，總是有很多人喜歡去想。 小宋知道的不少哦，雖然未免悲觀了一些。生命系統(tǒng)很復(fù)雜，混沌也好，多元非線性也好，盡管不可預(yù)測的東西很多，但事物的發(fā)展也不是一點(diǎn)規(guī)律都沒有的。況且我并非想建立可預(yù)測的疾病模型（疾病可以預(yù)測，但不是我們現(xiàn)在要討論的），我是希望能夠基于已有知識的基礎(chǔ)上，整合各種表達(dá)譜數(shù)據(jù)和蛋白互作數(shù)據(jù)，希望建立疾病發(fā)病機(jī)制/病程進(jìn)展的數(shù)學(xué)模型，也就是你說的前兩個(gè)方向，但難度也很大，數(shù)據(jù)的全面性/復(fù)雜度/簡化度/，個(gè)人感覺方向二是我感興趣的地方，有時(shí)間的話多說些。記得我們的會(huì)

13、員有一個(gè)簽名：“人就是一堆蛋白質(zhì)”，感受如何？ 二、半基于知識的。建立在對疾病發(fā)病機(jī)制很深入研究的基礎(chǔ)上的，根據(jù)疾病相關(guān)核心基因/蛋白所參與的代謝、信號通路及互作網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合他們的時(shí)空表達(dá)等特性，構(gòu)建從疾病的發(fā)生器到效應(yīng)器的global network，從而預(yù)測其中任意的變化對整體的影響。對于diabetes疾病模型目前好像正在建立之中，模糊數(shù)學(xué)的方法在這種模型中起到了很關(guān)鍵的作用。-請問，在這種預(yù)測中，參數(shù)的設(shè)置很重要，所謂半基于知識，就是說也有未知的東西在里面，那么這種參數(shù)該如何設(shè)置呢？希望繼續(xù)討論下去。 我先給園主推薦幾篇文獻(xiàn)吧，呵呵Gene expression phenotypic m

14、odels that predict the activity of oncogenic pathways （Nature Genetics； 1061-4036； 20030600 ; 34卷2 期 ； 226-230 頁;）Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression （Nature； 0028-0836； 20020124 ; 415卷6870 期 ； 436-442 頁）Gene expression profiling predicts clinical o

15、utcome of breast cancer （Nature； 0028-0836； 20020131 ; 415卷6871 期 ； 530-536 頁）這就是近期發(fā)表在頂級雜志上的相關(guān)文章，很明顯，距離園主的想法還有很大一段距離，但是，顯然已經(jīng)很困難了：）目前，整合表達(dá)譜數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)的算法還非常的不完善，而且protein interaction主要還是在酵母蛋白質(zhì)組中完成，相對來說human protein的數(shù)據(jù)還相當(dāng)有限，所以在未來的一段時(shí)間內(nèi)希望在人體中統(tǒng)一這兩方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測還是有很大難度的，不過在9月這期的nature biotechnology中倒是有人開始在酵母和大

16、腸桿菌中進(jìn)行類似的嘗試。 已經(jīng)下載上述文章，正在閱讀，謝謝小宋！ 我感覺完全可以,數(shù)字人.可視人的建立已經(jīng)充分說明這一點(diǎn)了,任何復(fù)雜的東西的是表面的,就象質(zhì)能定律.那么簡單就表達(dá)了,現(xiàn)在計(jì)算機(jī)這么快,完全可以 This is a huge topic, which cannot be explained by one or two pages. However, we may introduce different theories to discuss.Disease progression can be defined in terms of changes in disease stat

17、us asa function of time. Drug action reflects the effect of a drug on disease status.Natural Disease Progress Models include linear model and Asymptotic Model. A linear natural history model describes a constant rate of deterioration of diseasestatus. The rate of disease progression solely depends o

18、n the slope, whereasthe baseline disease status is defined by the parameter S0. Many studies assumea linear rate of disease progression because of the convenience of data analysis. Anasymptotic natural history model describes aworsening of disease status with anexponential time course approaching a

19、steady state. The rate of disease progressiondepends on the progression half-life (TP) whereas the steady state depends on themaximum “burnt-out” disease status (Sss).Both the linear and asymptotic models represent the possible natural historyof disease progression without drug modification. However

20、, these natural diseaseprogress models can be modified by drug treatments, and the modification dependson the type of treatment. In general, each parameter in a disease progress modelis a target for describing drug action. DRUG TREATMENT EFFECTS ON DISEASE PROGRESSION. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.

21、 2001. 41:62559 基因芯片技術(shù)可以說是人類疾病和數(shù)學(xué)模型相結(jié)合的一個(gè)很好的例子。芯片最早發(fā)表在nature 和science上的文章就是有關(guān)疾病的分型的，一個(gè)是AML與ALL的區(qū)別，另一個(gè)是淋巴瘤的分類。都是先得到不同標(biāo)本的基因表達(dá)譜，然后通過計(jì)算不同標(biāo)本間的差異，主要是應(yīng)用了cluster方法對標(biāo)本進(jìn)行分類，這些可以說是人類疾病和數(shù)學(xué)模型相結(jié)合的很好的例子。舉AML和ALL的分類來說，作者利用Affymetrix公司Hu6800芯片，通過對38個(gè)臨床上明確診斷的急性白血病標(biāo)本進(jìn)行相鄰分析（neighborhood analysis）篩選出50個(gè)相關(guān)性最強(qiáng)的基因作為預(yù)測基因，用于

22、AML和ALL的分類。每個(gè)用于預(yù)測的基因具有不同的權(quán)重（weighted vote）,權(quán)重的大小與基因的表達(dá)水平及此基因在分類中的作用密切相關(guān)。對于某個(gè)標(biāo)本來說，當(dāng)累加的權(quán)重超過一定的域值，就將其判為AML或ALL。通過此方法在已知和未知分類的標(biāo)本中都得到很好的結(jié)果。然后通過自組成圖 (self-organizing maps，SOM) 將標(biāo)本進(jìn)一步細(xì)分為AML,T系-ALL和B系-ALL。以上可以看出數(shù)學(xué)在人類疾病中發(fā)揮了多么重要的作用。 一事請教microarray, 基因芯片會(huì)忽略其他細(xì)胞對測試細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控嗎？如果做組織microarray， 會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性嗎？ 思路很好，但具

23、體實(shí)現(xiàn)起來可能會(huì)有較大的難度，我個(gè)人覺得難度在于1、數(shù)據(jù)量不夠，就像天天所說的，臨床數(shù)據(jù)不完整，分子生物學(xué)數(shù)據(jù)太少，兩者之間由于來源不同，很難統(tǒng)一；2、模型的建立（黑箱）很關(guān)鍵，主要是根據(jù)先驗(yàn)的生物學(xué)知識進(jìn)行建模，但是對模型的模擬和改正可能會(huì)有過大的計(jì)算量，而且可能不能用現(xiàn)有數(shù)據(jù)很好的解釋，這里可能會(huì)有數(shù)據(jù)質(zhì)量的問題；3、對于可選的模型，要通過實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證，而這個(gè)過程也可能會(huì)很困難。請問一下，現(xiàn)在是否有在生理層次的疾病模型， 答復(fù)enjoy，1、數(shù)據(jù)不少，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良從18世紀(jì)就開始研究了。近代的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)也很多（包括很多microarray數(shù)據(jù)），但數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)置不容易；2、我不是建

24、?？?，現(xiàn)在看還是focus到節(jié)點(diǎn)的尋找/參數(shù)設(shè)置/節(jié)點(diǎn)基因功能類的劃分上面，真要談到建模我覺得很難，所以即使建的話，也不會(huì)是該類疾病完整的模型。（說白了，真的建了模型，最后無法符合實(shí)際，也要郁悶死） 答復(fù)drugdealer ：基因芯片不會(huì)忽略其他細(xì)胞對測試細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響。這主要涉及標(biāo)本真實(shí)性的問題。對于細(xì)胞株來說不存在這問題。而對于臨床標(biāo)本，特別是固體瘤標(biāo)本，如何界定癌組織和癌旁組織是個(gè)關(guān)鍵?，F(xiàn)在較多是通過切片來判定。如果在癌組織摻入較多的癌旁組織，則結(jié)果不能正確反映癌組織的表達(dá)譜。組織芯片主要用于蛋白表達(dá)研究，抗體篩選組織型特異研究等。芯片質(zhì)量好，不會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性，現(xiàn)在比較好的組

25、織芯片來自research genetics. To microarray: Many thanks!Just want to give another sample of the contribution of Mathematical Model.The traditional view of angiogenesis emphasizes proliferation and migration of vessel-wallassociated endothelial cells. However, circulating endothelial progenitor cells have

26、 recently beenshown to contribute to tumor angiogenesis. Here we quantify the relative contributions ofendothelial and endothelial progenitor cells to angiogenesis using a mathematical model. Themodel predicts that during the early stages of tumor growth, endothelial progenitors have asignificant im

27、pact on tumor growth and angiogenesis, mediated primarily by their localization inthe tumor, not by their proliferation. The model also shows that, as the tumor grows, endothelialprogenitors adhere preferentially near the tumor periphery, coincident with the location of highestvascular density, supp

28、orting their potential utility as vectors for targeted delivery of therapeutics.Model simulations of various anti-angiogenic strategies show that those therapies that effectivelytarget both endothelial and endothelial progenitor cells, either by restoring the balance betweenangiogenic stimulators an

29、d inhibitors or by targeting both types of cells directly, are most effectiveat delaying tumor growth. The combination of continuous low-dose chemotherapy andanti-angiogenic therapy is predicted to have the most significant effect on therapeutic outcome.The model offers new insight into tumor angiogenesis with implications for the ratio