阿片類藥物應(yīng)用的不良反應(yīng)及對(duì)策

1、阿片類藥物應(yīng)用的不良反應(yīng)及對(duì)策 為什么要重視阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)？ 阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的特點(diǎn) 阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的處理原則 阿片類鎮(zhèn)痛藥的常見不良反應(yīng)主要內(nèi)容 影響臨床合理、安全、有效地使用阿片類鎮(zhèn)痛藥 制定合理的個(gè)體化治療方案 最大限度地發(fā)揮鎮(zhèn)痛藥或藥物組合的藥理作用 防治不良反應(yīng)是鎮(zhèn)痛治療計(jì)劃的重要內(nèi)容之一，與鎮(zhèn)痛同樣重要為什么要重視阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)？舉棋不定、淺嘗輒止成為牽絆醫(yī)生影響阿片類藥物應(yīng)用患者影響醫(yī)生的決策阿片類藥物不良反應(yīng)影響患者的生活質(zhì)量阿片藥物不良反應(yīng)對(duì)醫(yī)患的影響阿片類藥物依然是癌痛患者治療的最佳選擇，監(jiān)測(cè)并治療阿片類藥物的不良反應(yīng)將一直是癌痛患者治療的重要組成

2、部分阿片藥物不良反應(yīng)處理是癌痛治療的重要組成部分常見于用藥初期或過量用藥時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生及嚴(yán)重程度個(gè)體差異大積極預(yù)防性治療可減輕或避免阿片類藥物不良反應(yīng)防治不良反應(yīng)是止痛藥物治療計(jì)劃的重要組成部分癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則.2002.2002阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的特點(diǎn)阿片類藥物不良反應(yīng)對(duì)策原則注重預(yù)防： 從小劑量用起，規(guī)范劑量滴定方法 合并對(duì)癥藥物阿片類藥物引起的，有以下四個(gè)步驟應(yīng)對(duì) 減少劑量，可以減低劑量相關(guān)的不良反應(yīng) 從小劑量用起，規(guī)范劑量滴定方法 針對(duì)不良反應(yīng)的對(duì)癥處理（同時(shí)，有一些不良反應(yīng)強(qiáng)調(diào)預(yù)防） 阿片類藥物的相互轉(zhuǎn)換 改變給藥途徑便秘惡心嘔吐嗜睡尿潴留成癮性藥物過量

3、和中毒瘙癢眩暈阿片類鎮(zhèn)痛藥的常見不良反應(yīng)便秘 最常見 不易耐受 提早治療、全程伴隨、間斷沖擊 (80%(80%有效) ) 用阿片類藥物同時(shí)應(yīng)給予預(yù)防處理（緩泄劑）腫瘤患者發(fā)生便秘的相關(guān)因素藥物相關(guān)藥物相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)疾病相關(guān)基礎(chǔ)疾病相關(guān)其他其他長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類直接相關(guān)直接相關(guān)糖尿病糖尿病纖維素?cái)z入不足纖維素?cái)z入不足皮質(zhì)激素類皮質(zhì)激素類腸道梗阻腸道梗阻痔瘡痔瘡排便環(huán)境改變排便環(huán)境改變NSAIDsNSAIDs腹腔神經(jīng)受侵或壓迫腹腔神經(jīng)受侵或壓迫肛裂肛裂年齡年齡抗膽堿能藥抗膽堿能藥高鈣血癥高鈣血癥甲減甲減液體攝入不足液體攝入不足抗抑郁藥抗抑郁藥間接相關(guān)間接相關(guān)柯興綜合征柯興綜合征利尿劑利尿劑

4、無力無力肥胖肥胖阿片類阿片類納差納差骨折骨折降壓藥降壓藥放療后腸道炎放療后腸道炎5-HT3RT5-HT3RT活動(dòng)減少活動(dòng)減少抗驚厥藥抗驚厥藥抑郁抑郁抗組胺藥抗組胺藥低血鉀低血鉀阿片藥物引起便秘的機(jī)制思考：阿片藥物是通過血液的運(yùn)輸作用于胃腸道u受體，抑制大腸推進(jìn)功能而引起便秘，不是藥物物理性刺激胃腸道，所以阿片藥物引起便秘與給藥途徑無關(guān)阿片類藥物u受體（中樞）鎮(zhèn)痛 u受體（胃腸道）胃排空延遲抑制小腸推薦功能抑制大腸推薦功能厭食、惡心、嘔吐藥物吸收延遲腹脹、便秘三級(jí)三級(jí)二級(jí)二級(jí)一級(jí)一級(jí)刺激性瀉劑刺激性瀉劑+ +滲透性瀉劑滲透性瀉劑預(yù)防便秘預(yù)防便秘 刺激性瀉劑刺激性瀉劑 + +軟化劑軟化劑 采取直腸

5、措施采取直腸措施（栓劑、灌腸）（栓劑、灌腸）藥物所致便秘的治療階梯藥物治療便秘藥物詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)NCCN指南中阿片類便秘治療預(yù)防性藥物：刺激性瀉藥大便軟化劑聚乙二醇增加阿片類藥物時(shí)，增加瀉藥劑量保持充足的液體攝入量同時(shí)保持足夠的膳食纖維攝入推薦，補(bǔ)充藥用纖維，如車前子等大便軟化劑不建議單獨(dú)用在水分充足的病人如果可行的話進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)如果便秘持續(xù)存在重新評(píng)估便秘的原因和嚴(yán)重程度，排除 腸梗阻惡心、嘔吐惡心、嘔吐惡心為上腹部不適和緊迫欲吐的感覺?？砂橛忻宰呱窠?jīng)興奮的癥狀, 如皮膚蒼白、 出汗、 流涎、 血壓降低及心動(dòng)過緩等,常為嘔吐的前奏。一般惡心后隨之嘔吐, 但也可僅有惡心而無嘔吐,或僅有嘔吐而無惡

6、心。嘔吐是通過胃的強(qiáng)烈收縮迫使胃或部分小腸的內(nèi)容物經(jīng)食管、 口腔而排出體外的表現(xiàn)。惡心、嘔吐的特點(diǎn)惡心、嘔吐的特點(diǎn)-便秘-中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病-化療、放療-高鈣血癥 一般發(fā)生于用藥初期用藥初期，癥狀37天內(nèi)能緩解，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)逐漸耐受逐漸耐受應(yīng)首先排除其他原因所致等效劑量阿片類藥物（嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶）導(dǎo)致惡等效劑量阿片類藥物（嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶）導(dǎo)致惡心嘔吐發(fā)生率相似，呈劑量依賴性心嘔吐發(fā)生率相似，呈劑量依賴性惡心、嘔吐相關(guān)因素評(píng)估化療藥物、化療方案、劑量強(qiáng)度、輸注速度放療部位及劑量阿片類藥物阿片類藥物患者相關(guān)因素：性別、年齡、酒精攝入史、既往治療致CINV、焦慮

7、、體能、化療前食物攝取及睡眠等對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐患者其他病史：高血壓、糖尿病、癲癇、美尼爾綜合癥等止吐藥物選擇通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：5-HT3受體拮抗劑 恩丹西酮，格拉司瓊，多拉司瓊，帕洛諾司瓊NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑 阿瑞吡坦 福沙吡坦（ Aprepitant or Fosaprepitant）腎上腺皮質(zhì)激素地塞米松多巴胺受體拮抗劑 甲氧氯普胺，多潘立酮酚噻嗪類苯二氮卓類異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜地西泮 (安定)抗膽堿能藥和抗組胺藥苯海拉明止吐藥物的機(jī)理和分類止吐藥物的機(jī)理和分類確保持續(xù)排便狀態(tài)對(duì)于既往使用阿片類藥物出現(xiàn)惡心嘔吐的患者，強(qiáng)

8、烈推薦預(yù)防性應(yīng)用止吐藥物初用阿片類藥的第一周內(nèi)，最好同時(shí)給予止吐藥物預(yù)防，如1、甲氧氯普胺40mg50mg/次（大劑量常導(dǎo)致困倦和錐體外系癥狀）2、5HT3拮抗劑；3、氟哌啶醇，每日051mg可調(diào)整劑量，對(duì)高危嘔吐者，以丁酰苯類藥物氟哌利多或地塞米松等預(yù)防1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.20132.冉鳳鳴, 臧愛華. 重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng). 藥品評(píng)價(jià).2012. (03): 42-44.阿片類嘔吐防治阿片類嘔吐防治NCCNNCCN指南中阿片類嘔吐治療指南中阿片類嘔吐治療阿片類藥物引起的惡心可能不持續(xù)的如

9、果惡心持續(xù)超過1周重新評(píng)估的原因和惡心的嚴(yán)重程度。如果惡心進(jìn)展評(píng)估為惡心（甲氧氯普胺， 1015 mg口服每天4次;或氟哌啶醇， 0.51 mg口服每6-8小時(shí)）長(zhǎng)期使用的任何這些試劑可不遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)的發(fā)展相關(guān)聯(lián)的運(yùn)動(dòng)障礙，尤其是在身體虛弱的老年患者。如果惡心持續(xù)存在，調(diào)整1周止吐藥，然后根據(jù)需要進(jìn)行更改。考慮增加5-H拮抗劑（例如，昂丹司瓊8 mg口服，每日3次;格拉司瓊，2 mg口服，每日） 。請(qǐng)謹(jǐn)慎使用，觀察患者對(duì)便秘是丌利的影響。地塞米松可以應(yīng)用的?？紤]奧氮平， 2.5-5毫克，特別是不腸梗阻。 少數(shù)患者最初幾天可出現(xiàn)思睡及嗜睡等過度鎮(zhèn)靜不少數(shù)患者最初幾天可出現(xiàn)思睡及嗜睡等過度鎮(zhèn)靜不良反

10、應(yīng)，數(shù)日后可自行消失良反應(yīng)，數(shù)日后可自行消失 少數(shù)情況下可持續(xù)加重，應(yīng)警惕藥物過量中毒及呼少數(shù)情況下可持續(xù)加重，應(yīng)警惕藥物過量中毒及呼吸抑制等吸抑制等 應(yīng)排除其他原因：中樞鎮(zhèn)靜藥、高血鈣等應(yīng)排除其他原因：中樞鎮(zhèn)靜藥、高血鈣等嗜 睡 對(duì)策：適當(dāng)多休息，注意安全 如出現(xiàn)顯著的過度鎮(zhèn)靜癥狀，則應(yīng)減少阿片類止痛藥的劑量，待癥狀減輕后再逐漸調(diào)整劑量至滿意鎮(zhèn)痛。 嗜 睡尿潴留一、發(fā)生機(jī)制脊髓和膀胱的阿片受體激活，導(dǎo)致膀胱出口括約肌痙攣二、發(fā)生特點(diǎn)阿片類藥物引起尿潴留的發(fā)生率低（5%）經(jīng)鞘內(nèi)和硬膜外給予阿片類藥物, 尿潴留發(fā)生的概率增加，前列腺肥大患者也屬高危人群李君. 癌性疼痛藥物不良反應(yīng)的防治. 臨床藥

11、物治療雜志.2012. (04): 37-40.三、預(yù)防避免同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑增加活動(dòng)量避免膀胱過度充盈四、治療誘導(dǎo)自行排尿法, 如流水誘導(dǎo)、熱水沖洗會(huì)陰部、按摩下腹部導(dǎo)尿等誘導(dǎo)排尿失敗時(shí),可考慮留置導(dǎo)尿管、阿片轉(zhuǎn)換上述方法無效時(shí)可以臨睡前給予特拉唑嗪110mg或坦洛新0.40.8mg口服對(duì)于持續(xù)尿潴留難以緩解的患者,可考慮換用其他鎮(zhèn)痛藥NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2014尿潴留防治發(fā)生特點(diǎn)：最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見于使用阿片類藥物過量常見于使用阿片類藥物過量以及合并使用其它鎮(zhèn)靜藥物的患者以及合并使用其它鎮(zhèn)靜藥物的患

12、者，但在慢性癌痛患者使用緩釋制劑中呼吸抑制的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于急性疼痛注射給藥者主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，呼吸變深變慢，通氣量減少，口唇 青紫等呼吸頻率（呼吸頻率（8次次/分）分）嗜睡瞳孔縮小呼吸抑制只要有疼痛存在，就不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制，刺激疼痛，喚醒患者是阿片類中毒呼吸抑制的徒手搶救最便捷的方法。呼吸抑制最大的天然拮抗劑疼痛預(yù)防：保持氣道通暢，從小劑量開始服用藥物小劑量開始服用藥物，逐漸加大到有效止痛劑量治療：1、停用阿片藥物2、持續(xù)或間斷給氧，必要時(shí)可使用呼吸興奮劑。用藥35d后，呼吸抑制一般可自行減弱或消失，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制，可用納洛酮緩解，必要時(shí)進(jìn)行人工呼吸。呼吸抑制的防治2022-

13、4-262022-4-26納洛酮（0.4毫克/毫升）到9mL的正常生理鹽水10毫升的。靜注每 30-60秒1-2毫升（0.04-0.08毫克），直到癥狀改善注意到。準(zhǔn)備重復(fù)這一過程如果患者沒有在10分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)或者總1毫克劑量的納洛酮，考慮其他原因變動(dòng)神經(jīng)功能狀態(tài)。如果逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)具有長(zhǎng)半衰期，例如美沙酮或?yàn)?持續(xù)的阿片類藥物的鎮(zhèn)靜作用，可考慮納洛酮注射。密切監(jiān)察疼痛的復(fù)發(fā)復(fù)蘇過程中，這可能需要一個(gè)謹(jǐn)慎的管理阿片類藥物。NCCNNCCN指南中指南中呼吸抑制的呼吸抑制的治療治療THANK YOU !常見于用藥初期或過量用藥時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生及嚴(yán)重程度個(gè)體差異大積極預(yù)防性治療可減輕或避免阿片類藥物不良

14、反應(yīng)防治不良反應(yīng)是止痛藥物治療計(jì)劃的重要組成部分癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則.2002.2002阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的特點(diǎn)阿片類藥物不良反應(yīng)對(duì)策原則注重預(yù)防： 從小劑量用起，規(guī)范劑量滴定方法 合并對(duì)癥藥物阿片類藥物引起的，有以下四個(gè)步驟應(yīng)對(duì) 減少劑量，可以減低劑量相關(guān)的不良反應(yīng) 從小劑量用起，規(guī)范劑量滴定方法 針對(duì)不良反應(yīng)的對(duì)癥處理（同時(shí)，有一些不良反應(yīng)強(qiáng)調(diào)預(yù)防） 阿片類藥物的相互轉(zhuǎn)換 改變給藥途徑便秘藥物詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：5-HT3受體拮抗劑 恩丹西酮，格拉司瓊，多拉司瓊，帕洛諾司瓊NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑 阿瑞吡坦 福沙吡坦（ Aprepitant or Fosaprepitant）腎上腺皮質(zhì)激素地塞米松多巴胺受體拮抗劑 甲氧氯普胺，多潘立酮酚噻