心血管經(jīng)典臨床試驗(yàn)匯總

1、1、RITA-3試驗(yàn)RandomizedInterventionTrialofunstableAngina（RITA）3不穩(wěn)定性心絞痛介入7療隨機(jī)試驗(yàn)-32、AFFIRMFirstAntiarrhythmicDrugSubstudyInvestigators背景與目的：評(píng)價(jià)第一類抗心律失常藥物對(duì)AF的療效。方法與結(jié)果：AFFIRM試驗(yàn)隨機(jī)比較了AF室率控制與節(jié)律控制的效果，該亞組研究選擇其中節(jié)律控制患者（分別隨機(jī)接受amiodarone,sotalol與一類抗心律失常藥物治療），主要終點(diǎn)為1年生存、維持竇律、無(wú)需其他復(fù)律并繼續(xù)服藥的比率。主要結(jié)果如下：隨機(jī)分組（人數(shù)）治療成功率P值amioda

2、rone與I類藥物（222）62%vs23%<0.001amiodarone與sotalol（256）60%vs38%0.002sotalol與I類藥物（183）34%vs23%0.488結(jié)論：Amiodarone用于AF維持竇律的1年結(jié)果優(yōu)于sotalol或I類抗心律失常藥物。3、NORDIL研究：全稱：Nordicdiltiazemstudy中文名：北歐地爾硫卓臨床研究主要研究人員：LennartHansson教授背景與目的：評(píng)價(jià)抗高血壓藥物鈣拮抗劑地爾硫卓與常規(guī)降壓藥利尿劑、B-受體阻滯劑對(duì)于輕中度高血壓病人心血管事件發(fā)生的預(yù)期效果方法與結(jié)果：方案設(shè)計(jì)：PROBEProspecti

3、ve（前瞻性）Randomized（隨機(jī)）Open（開(kāi)放）BlindedEndpoint（終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)）給藥方法：1組（1）地爾硫卓；（2）地爾硫卓加ACEI;（3）地爾硫卓加ACEI加a受體阻滯劑或曝嗪類利尿劑；（4）與其它藥物合用（除外其它鈣拮抗劑）2組（1）0受體阻滯劑或曝嗪類利尿劑；（2）0受體阻滯劑加曝嗪類利尿劑；（3）3-受體阻滯劑加曝嗪類利尿劑加ACEI或a受體阻滯劑；（4）與其它藥物合用（除外其它鈣拮抗劑）試驗(yàn)時(shí)間：1992,10-1999,10結(jié)論：1地爾硫卓作為抗高血壓基礎(chǔ)治療藥物對(duì)減少心血管病事件的發(fā)生具有與利尿劑和/或B-受體阻滯劑同樣的預(yù)防效果2地爾硫卓減少高血壓患者

4、腦卒中事件的發(fā)生明顯優(yōu)于利尿劑和/或B-受體阻滯劑（差異20%）3地爾硫卓與利尿劑和/或0-受體阻滯劑比較，對(duì)總死亡率的影響沒(méi)有差別。專家評(píng)價(jià)：1LennartHansson教授（前世界高血壓學(xué)會(huì)主席）：NORDIL研究證實(shí)：地爾硫卓可以作為治療高血壓的理想藥物。在日本、中國(guó)等亞洲國(guó)家高血壓并發(fā)腦卒中的發(fā)生比心肌梗死的發(fā)生更為普遍，因此推廣NORDIL研究結(jié)果可能更有意義。地爾硫卓適于更廣泛的高血壓患者使用，包括合并糖尿病、心絞痛及患有心肌梗死的高血壓患者。2劉力生教授：長(zhǎng)期以來(lái)，地爾硫卓廣泛用于心絞痛的治療，NORDIL研究結(jié)果充分證明了地爾硫卓在抗高血壓長(zhǎng)期治療中的益處。中國(guó)腦卒中的發(fā)生率

5、居世界第4位，是目前人群最主要的死亡原因，因此，NORDIL研究對(duì)中國(guó)臨床的意義更大。4、ADOPT試驗(yàn)動(dòng)態(tài)心房超速抑制起搏試驗(yàn)theAtrialDynamicOverdrivePacingTrial背景與目的：評(píng)價(jià)動(dòng)態(tài)心房超速抑制（DAO）對(duì)于有AF的SSS患者的安全性和療效方法與結(jié)果：是一個(gè)單盲的多中心RCT,入選的是正在用藥的一個(gè)月至少發(fā)作2次AF且伴有SSS的患者，置入DDDR起搏器，隨機(jī)分成DAO開(kāi)放和DAO關(guān)閉，隨訪六月，主要終點(diǎn)為有癥狀的AF發(fā)作程度與不良反應(yīng)結(jié)果：對(duì)儀DAO人數(shù)158130有癥狀的AF發(fā)作程度4.44%3.19%（1月）（發(fā)作天數(shù)與隨訪天數(shù)百分比）2.63%1.

6、93%（3月）1.73%1.37%（6月）P=0.005手術(shù)并發(fā)癥、死亡等均無(wú)差異結(jié)論：DAO起搏方式對(duì)于有AF的SSS患者能減少癥狀性AF發(fā)作。1 .CAPPP（卡托普利與利尿劑/3-受體阻滯齊J對(duì)比試驗(yàn)）試驗(yàn)?zāi)康模罕容^卡托普利與利尿劑/B-受體阻滯劑對(duì)心血管事件的預(yù)防效果時(shí)間：1999年例數(shù)：10895例結(jié)果:卡托普利與利尿劑/3-受體阻滯劑能顯著減少青/中年高血壓患者心血管事件的發(fā)生，但卡托普利組腦卒中發(fā)生率高于利尿劑/B受體阻滯劑2 .Collins等薈萃分析（1990;利尿劑/3-受體阻滯劑同安慰劑比較）試驗(yàn)?zāi)康模?4個(gè)高血壓研究結(jié)果的薈萃分析，利尿劑/0-受體阻滯劑同安慰劑對(duì)心血管

7、事件的影響隨訪時(shí)間:2-3年例數(shù):37000結(jié)果:平土DDBP血壓減少程度:5-6mmHg腦卒中減少42%,P<0.0001CHD減少:14%P<0.01意義：控制舒張期血壓可以顯著減少腦卒中和CHD的發(fā)生3.INSIGHT試驗(yàn)（2000;硝苯地平同利尿劑的比較）試驗(yàn)?zāi)康模罕容^鈣拮抗劑(拜新同)與利尿劑對(duì)心血管事件發(fā)生和死亡的研究時(shí)間：1997年-2000.6例數(shù):6321結(jié)果:長(zhǎng)效硝苯地平(拜新同)與利尿劑比較同樣能有效降低心血管事件發(fā)生意義:該試驗(yàn)對(duì)以往鈣拮抗劑使用的安全性作了解釋和說(shuō)明，同時(shí)強(qiáng)調(diào)拜新同單藥降壓效果較強(qiáng)，有效率為73%4、Physicians'Healt

8、hStudy的一個(gè)子研究評(píng)價(jià)NSAIDS與阿司匹林的背景與目的：評(píng)價(jià)非選擇性COX受體抑制劑(NSAIDS)布洛芬和阿司匹林合用用于一級(jí)預(yù)防方法與結(jié)果：Physicians'HealthStudy是80年代一個(gè)評(píng)價(jià)阿司匹林用于MI的一級(jí)預(yù)防的一個(gè)試驗(yàn)，22071位男性內(nèi)科醫(yī)生參加，隨防5年，現(xiàn)在作者利用這個(gè)試驗(yàn)的問(wèn)卷調(diào)查關(guān)于使用NSAIDS的情況進(jìn)行分析，其中intermittentuseofNSAIDS認(rèn)為是一年中59天以下，而regularuse是指60天以上主要結(jié)論：非選擇性NSAIDS削弱阿司匹林對(duì)MI一級(jí)預(yù)防的作用(可能是競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)Cox1的抑制)EUROPA試驗(yàn)Efficac

9、yofperindoprilinreductionofcardiovasculareventsamongpatientswithstablecoronaryarterydisease:randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentretrial培喙普利對(duì)于降低穩(wěn)定性冠脈疾病患者心血管事件的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究背景與目的：對(duì)于左室收縮功能不全等一些高?；颊撸珹CEI的作用已經(jīng)證實(shí)，但對(duì)于相對(duì)低危且左室功能正常的冠心病人是否ACEI有益尚無(wú)定論方法：13655位無(wú)明顯心功能不全表現(xiàn)的冠心病患者(需既往MI、既往血運(yùn)重建或冠脈造影證實(shí)

10、)，隨機(jī)分為使用培喙普利每天8mg和安慰劑，平均隨訪4.2年，主要終點(diǎn)為心血管源性死亡、心肌梗死和心搏驟停結(jié)果：培喙普利安慰劑(n=6110)(n=6108)死亡215(3.5%)249(4.1%)非致死MI295(4.8%)378(6.2%)心搏驟停6(0.1%)11(0.2%)主要終點(diǎn)488(8.0%)603(9.9%)RR20%(95%CI9%-29%)P=0.0003結(jié)論：培喙普利能夠減少無(wú)心衰的低危冠心病人心血管事件發(fā)生率TheEuropeantrialonreductionofcardiaceventswithperindoprilinstablecoronaryarterydis

11、easeinvestigators.Efficacyofperindoprilinreductionofcardiovasculareventsamongpatientswithstablecoronaryarterydisease:randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentretrial(theEUROPAstudy).LancetSeptember01,2003.Availableat:CHARM試驗(yàn)TheCandesartaninHeartFailure:AssessmentofReductioninMortalityandM

12、orbidity(CHARM)trials坎地沙坦在心衰中應(yīng)用的試驗(yàn)?zāi)康?研究ARB在心衰中的作用方法：一共研究了7601位心功能在NYHAII-IV級(jí)的心衰患者，隨機(jī)分為服用坎地沙坦(最大用32mg每天)和安慰劑，隨訪至少2年，主要終點(diǎn)為各種原因的死亡率、心血管原因死亡、因心衰而住院這個(gè)試驗(yàn)共分成3個(gè)小試驗(yàn)1 .CHARMAlternativetrialCHARM替代試驗(yàn)要求,患者LVEF在0.40以下，且因各種原因不能耐受ACEI2 .CHARMAddedtrialCHARM附力口試驗(yàn)LVEF在0.40以下，正在使用ACEI3 .CHARMPreservedtrialCHARM儲(chǔ)備試驗(yàn)觀察

13、LVEF在0.40以上的患者結(jié)果1 .CHARMAlternativetrial坎地沙坦(n=1013)(%)安慰劑(n=1015)(%)標(biāo)化風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P心血管原因死亡21.624.8(0.80(0.66-0.96),p=0.02)心衰住院率20.428.2(0.61(0.51-0.73),p<0.0001)2 .CHARMAddedtrial坎地沙坦(n=1276)(%)安慰劑(n=1272)(%)標(biāo)化風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P心血管原因死亡23.727.3(0.83(0.71-0.97),p=0.021)心衰住院率24.228.0(0.83(0.71-0.97),p=0.018

14、)3 .CHARMPreservedtrial坎地沙坦(n=1514)(%)安慰劑(n=1509)(%)標(biāo)化風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P心血管原因死亡11.211.3(0.95(0.76-1.18),p=0.635)心衰住院率15.918.3(0.84(0.70-1.00),p=0.047)三個(gè)試驗(yàn)總的結(jié)果坎地沙坦(n=3803(%)安慰劑(n=3796)(%)標(biāo)化風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P各種原因死亡率23.324.90.90(0.82-0.99)p=0.032心血管死亡/心衰住院2(0.75-0.88)p<0.0001心血管死亡7(0.78-0.96

15、)p=0.006心衰住院19,924.20.77(0.70-0.84)p<0,0001結(jié)論：坎地沙坦能降低不能耐受ACEI心衰患者的心血管事件發(fā)生率坎地沙坦在心衰患者使用ACEI的同時(shí)合用能進(jìn)一步降低心血管事件發(fā)生率坎地沙坦在LVEF在0.40以上的心衰患者能減少再住院率來(lái)源1. GrangerCB,McMurrayJJV,YusufSetal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandreducedleftventricularsystolicfunctionintoleranttoangiotensin-conve

16、rtingenzymeinhibitors:theCHARM-Alternativetrial.LancetSeptember1,2003.Availableat:http:2. McMurrayJJV,OstergrenJ,SwedbergKetal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandreducedleftventricularsystolicfunctiontakingangiotensin-convertingenzymeinhibitors:theCHARM-Addedtrial.LancetSeptembe

17、r1,2003.Availableat:3. YusufS,PfefferMA,SwedbergKetal.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandpreservedleftventricularejectionfraction:theCHARM-Preservedtrial.LancetSeptember1,2003.Availableat:4. PfefferMA,SwedbergKGrangerCBetal.Effectsofcandesartanonmorbidityandmortalityinpatientswi

18、thchronicheartfailure:theCHARM-OverallProgramme.LancetSeptember1,2003.Availableat:1、標(biāo)題：抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死試驗(yàn)(ALLHAT)(1)試驗(yàn)英文縮寫(xiě)：(ALLHAT)(2)試驗(yàn)英文全稱：AntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial試驗(yàn)名稱中譯：抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死試驗(yàn)2、主要研究人員：ALLHATResearchGroupandBarryR.Davis3、背景與目的：該研究比較了應(yīng)用幾類降壓藥物與利尿劑相比的心臟

19、病、腦卒中和死亡的發(fā)生率4、試驗(yàn)方法與結(jié)果：ALLHAT由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)組織，在北美的623個(gè)中心，主要在社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施，共入選了42418例輕至中度老年(平均年齡67歲)并至少有一個(gè)其他心血管危險(xiǎn)因素的高血壓病人。病人被隨機(jī)分入以下四個(gè)藥物治療組：利尿劑一一氯曝酮(12.525mg/d)鈣通道阻滯劑一一氨氯地平？2.510mg/d?血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑？ACEI?賴諾普利？1040mg/d?a阻滯劑控釋多沙嘎嗪？18mg/d?。2000年提前終止了對(duì)多沙嘎嗪組的研究，因?yàn)樵摻M的心血管事件？主要是充血性心力衰竭的發(fā)生較其他治療組多？其對(duì)終點(diǎn)的效果不可能優(yōu)于對(duì)比的傳統(tǒng)抗高血壓藥

20、物利尿劑？這是基于療效而非安全性的原因。保留下的33357例病人完成試驗(yàn)，平均隨訪4.9年？整個(gè)試驗(yàn)歷時(shí)8年。5、主要結(jié)論：ALLHAT的結(jié)果表明，2956例試驗(yàn)入選者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，三組間無(wú)顯著差異。（氯曝酮組11.5%、氨氯地平組11.3%和賴諾普利組11.4%）。這一結(jié)果在不同性別、有無(wú)糖尿病和不同種族亞組間高度一致。預(yù)先設(shè)定的四個(gè)重要的次要終點(diǎn)（總死亡率、致命或非致命性腦卒中、聯(lián)合的冠脈事件和聯(lián)合的心血管事件）在氯曝酮與氨氯地平兩組間均無(wú)顯著差異?？偹劳雎屎吐?lián)合的冠脈事件在賴諾普利與氯曝酮之間無(wú)顯著差異，但賴諾普利對(duì)于減少另外兩個(gè)次要終點(diǎn)（腦卒中和聯(lián)合的心血管事件）的作用不如利尿劑

21、。6年中診斷的心力衰竭在氨氯地平組與賴諾普利組顯著多于氯曝酮組，分別增多38%和19%。ALLHAT充分證明了嚴(yán)格控制高血壓的重要性?？垢哐獕核幬飳?duì)心血管病事件預(yù)后的影響主要來(lái)自有效的血壓下降，HOPE與LIFE試驗(yàn)提示的可能存在的藥物降壓以外的有益作用是在充分控制血壓的前提下獲得的。盡管利尿劑在血鉀、血糖水平和新發(fā)的糖尿病方面不利影響均有所增多，但在所有有關(guān)預(yù)后的主要和次要終點(diǎn)上均不差于氨氯地平或賴諾普利。應(yīng)充分肯定并重視ACEI對(duì)糖尿病、腎臟、心血管的保護(hù)作用，但由于賴諾普利組對(duì)血壓的控制差于氯曝酮（可降24mmHg）,尤其在黑人亞組，因此其對(duì)部分預(yù)后終點(diǎn)的減少程度不如氯曝酮。因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)

22、的原因，隨機(jī)入賴諾普利組的患者不允許聯(lián)合使用利尿劑可能是該組血壓控制不滿意的原因之一。此外，ACEI對(duì)老年人或黑人的降壓效果不如對(duì)年輕或白人患者好。在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，24mmHg的血壓控制差別對(duì)心血管事件，尤其是腦卒中可能有顯著性影響。ALLHAT表明有效控制高血壓的困難性。即使在北美較發(fā)達(dá)的社區(qū)醫(yī)療體系中，在有對(duì)病人的系統(tǒng)觀察與隨訪的臨床試驗(yàn)期間，對(duì)血壓的控制遠(yuǎn)不能令人滿意，尤其不能充分控制收縮壓的增高，未能跳出0/90”的極限”（收縮壓降至140mmHg的達(dá)標(biāo)率60%左右？舒張壓降至90mmHg的達(dá)標(biāo)率90%左右）。隨著全世界人口老齡化的速度加快，老年人中單純收縮壓增高的患者急劇增多，已

23、成為并將繼續(xù)成為對(duì)高血壓防治的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。ALLHAT中為將血壓降至140/90mmHg?63%的患者需要聯(lián)合使用二種或更多不同類的抗高血壓藥物。因此，雞尾酒"（cocktail）策略對(duì)高血壓的干預(yù)勢(shì)在必行，而小劑量曝嗪利尿劑在雞尾酒”中幾乎必不可少，它顯著增加降壓療效，而不增加成本，極少增加副作用，不增多有關(guān)預(yù)后的不良事件。雖然人們對(duì)鈣通道阻斷劑與利尿劑聯(lián)合使用是否有相加或協(xié)同作用持有疑義，但在臨床試驗(yàn)與臨床實(shí)踐中，這種聯(lián)合極為常見(jiàn)或難以避免，盡管糖尿病合并高血壓的病人應(yīng)更多首選ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑，但要將這些病人的血壓降至130/80mmHg的水平？單一使用上述藥物的

24、有效率很低？聯(lián)合使用小劑量利尿劑不但必'要？而且安全。固定的復(fù)方制劑與分別服用多種不同劑量與劑型的藥物相比，有利于提高病人長(zhǎng)期服藥的順從性，從而提高降壓效果。1995年以來(lái)Ferberg等根據(jù)病例對(duì)照研究與不同設(shè)計(jì)水平和規(guī)模的試驗(yàn)薈萃分析提出老的鈣通道阻滯劑可能增加心肌梗死、消化道出血或癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)至1998年發(fā)表的有關(guān)新的長(zhǎng)效鈣拮抗劑的前瞻臨床試驗(yàn)薈萃分析，F(xiàn)erberg仍堅(jiān)持1995年的觀點(diǎn)。ALLHAT顯示，在主要終點(diǎn)與預(yù)先設(shè)計(jì)的各個(gè)次要終點(diǎn)以及對(duì)腎功能影響、癌癥和消化道出血各個(gè)方面均不多于傳統(tǒng)利尿降壓藥物，對(duì)長(zhǎng)效鈣拮抗劑的安全性終于有了循證醫(yī)學(xué)的答案。就抗高血壓治療對(duì)心肌梗

25、死危險(xiǎn)的降低程度而言，包括LIFE評(píng)價(jià)的血管緊張素II受體拮抗劑為基礎(chǔ)的干預(yù)和ALLHAT結(jié)果都未能超出0阻滯劑和利尿劑已獲取的效果。6、試驗(yàn)評(píng)論：復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院諸駿仁教授：根據(jù)多年從事循證醫(yī)學(xué)研究的豐富經(jīng)驗(yàn)，并參考了眾多國(guó)際著名心臟病專家如美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)前主席MichaelWeber等人的意見(jiàn)，對(duì)ALLHAT進(jìn)行深入剖析，提出了五點(diǎn)質(zhì)疑。質(zhì)疑一：對(duì)主要終點(diǎn)的忽略對(duì)主要終點(diǎn)的忽略雖然賴諾普利組血壓控制水平不如氯曝酮(詳見(jiàn)質(zhì)疑二)，但研究結(jié)果卻表明，對(duì)于主要終點(diǎn)(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)，三種藥物沒(méi)有差別(見(jiàn)圖1)。這反而證明了ACEI有降壓以外的靶器官保護(hù)作用。但ALLHAT

26、的作者卻采取了一種偏離科學(xué)誠(chéng)實(shí)性的態(tài)度，省略了這個(gè)顯然對(duì)他們的結(jié)論不利的事實(shí)。著名的STOP-2研究表明：對(duì)老年高血壓患者，ACEI、鈣拮抗劑與利尿劑/0受體阻滯劑在主要終點(diǎn)上沒(méi)有差別；ACEI在減少急性心肌梗死和心衰方面優(yōu)于鈣拮抗劑和利尿劑/0受體阻滯劑。質(zhì)疑二：三組血壓控制水平不一致與氯曝酮組相比，賴諾普利組收縮壓平均高2mmHg(P<0.001),在老年人中高3mmHg,在黑人中高4mmHg(見(jiàn)圖2)。而我們知道，血壓差異對(duì)心血管疾病終點(diǎn)事件的發(fā)生率有巨大的影響。著名的MRFIT試驗(yàn)就證實(shí)，冠心病死亡的危險(xiǎn)隨血壓的升高而上升，最高血壓組(SB田151mmHg,DB®98m

27、mHg)與最低血壓組(SBP<112mmHg,DBP<71mmHg)間冠心病死亡的危險(xiǎn)性差別接近4倍。產(chǎn)生這種血壓差異的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，0受體阻滯劑成為最常加用的藥物，而氯曝酮或氨氯地平加用B受體阻滯劑可產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，降壓效果優(yōu)于賴諾普利加B受體阻滯劑，因?yàn)锳CEI加0受體阻滯劑根本就不是合理的搭配，不是WHO推薦的合并用藥。這樣，就人為地造成了治療組之間不能達(dá)到同等地降壓效果，換言之，這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身就對(duì)ACEI不利。質(zhì)疑三：對(duì)總死亡率的忽略總死亡率是ALLHAT研究中最確定也是最重要的次級(jí)終點(diǎn)，但在ALLHAT的報(bào)告和新聞發(fā)布的消息中卻令人驚異

28、地沒(méi)有給予重視。盡管賴諾普利組平均收縮壓比氯曝酮組高，但兩組總死亡率是完全相同的(RR:1.00,P=0.90)對(duì)非黑人患者而言，賴諾普利的總死亡率比氯曝酮低3%;如果不存在血壓控制水平的差異，ACEI在降低總死亡率方面應(yīng)更具優(yōu)勢(shì)。而在總死亡率完全相同的情況下，ALLHAT的作者宣稱氯曝酮在防止心血管事件方面具有優(yōu)越性無(wú)疑是不合理的。質(zhì)疑四：不能令人信服的卒中結(jié)果從ALLHAT卒中的亞組結(jié)果中可以看出，非黑人亞組中，賴諾普利與氯曝酮組沒(méi)有差別；在黑人亞組中，賴諾普利組的相對(duì)危險(xiǎn)性比氯曝酮組高40%,所以，正是黑人人群的結(jié)果導(dǎo)致了整個(gè)賴諾普利組卒中危險(xiǎn)性偏高。如前所述，賴諾普利組黑人的的收縮壓水

29、平比氯曝酮組高4mmHg,這種差異也人為導(dǎo)致了賴諾普利組卒中發(fā)生率高于氯曝酮組。質(zhì)疑五：被掩蓋的心衰結(jié)果對(duì)于氯曝酮組心衰發(fā)生率低于ACEI這一結(jié)果，諸駿仁教授指出：之所以出現(xiàn)這樣的偏差是由于ALLHAT對(duì)心衰的診斷極不嚴(yán)謹(jǐn)，僅是由社區(qū)醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征如外周水腫，而不是采用更合理的客觀標(biāo)準(zhǔn)LVEF,終點(diǎn)事件委員會(huì)也未對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。另外，ALLHAT試驗(yàn)中大部分患者在參加研究前已在服用利尿劑，而利尿劑可以掩蓋一些與液體相關(guān)的主要的臨床體征，如羅音、外周水腫以及呼吸困難等。這一點(diǎn)可以通過(guò)分析ALLHAT試驗(yàn)的水腫發(fā)生率而證實(shí)。數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)期間氯曝酮血管性水腫的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于賴諾普利組，且有統(tǒng)

30、計(jì)學(xué)差異。所以，被隨機(jī)分配到ACEI組的患者，可能會(huì)很快失去了利尿劑的掩蓋作用，在試驗(yàn)的早期出現(xiàn)水腫而被診斷為心衰；而被隨機(jī)分配到強(qiáng)利尿劑氯曝酮治療組的具有隱匿性心衰的患者，其體液潴留的臨床體征和癥狀可能會(huì)被長(zhǎng)時(shí)間掩蓋而未被診斷為心衰。另外，賴諾普利組心衰發(fā)生率明顯高于氯曝酮組，那么心衰死亡率也應(yīng)明顯高于氯曝酮組，但事實(shí)上，三組的心衰死亡率卻是相同或相似，這些都證明了"利尿劑掩蓋心衰”這一事實(shí)。事實(shí)上，國(guó)際上所有的心衰治療指南一致認(rèn)為ACEI應(yīng)作為心力衰竭的一線用藥，是治療慢性收縮性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否認(rèn)這一點(diǎn)。利尿劑對(duì)糖尿病不利在4年的隨訪過(guò)程中，賴諾普利組新發(fā)糖尿

31、病比例明顯低于氯曝酮組(P<0.001，見(jiàn)圖4),隨訪4年后，賴諾普利組空腹血糖126mg/dl的發(fā)生率也明顯低于利尿劑組(P<0.001)。以上數(shù)據(jù)以及以往循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果告訴我們，具有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者應(yīng)該選用一種以ACEI為主的治療方案，而不是以利尿劑的治療為主。最后，總結(jié)了ALLHAT試驗(yàn)的局限性和教訓(xùn)，使我們認(rèn)識(shí)到循證醫(yī)學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要方面。"證"主要來(lái)自臨床試驗(yàn)，但不是所有臨床試驗(yàn)都能提供有價(jià)值的"證"。只有科學(xué)客觀、設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、組織嚴(yán)密的，也就是質(zhì)量可靠的臨床試驗(yàn)，才具有其價(jià)值。質(zhì)疑一：對(duì)主要終點(diǎn)的忽略對(duì)主

32、要終點(diǎn)的忽略雖然賴諾普利組血壓控制水平不如氯曝酮(詳見(jiàn)質(zhì)疑二)，但研究結(jié)果卻表明，對(duì)于主要終點(diǎn)(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)，三種藥物沒(méi)有差別(見(jiàn)圖1)。這反而證明了ACEI有降壓以外的靶器官保護(hù)作用。但ALLHAT的作者卻采取了一種偏離科學(xué)誠(chéng)實(shí)性的態(tài)度，省略了這個(gè)顯然對(duì)他們的結(jié)論不利的事實(shí)。著名的STOP-2研究表明：對(duì)老年高血壓患者，ACEI、鈣拮抗劑與利尿劑/0受體阻滯劑在主要終點(diǎn)上沒(méi)有差別；ACEI在減少急性心肌梗死和心衰方面優(yōu)于鈣拮抗劑和利尿劑/0受體阻滯劑。質(zhì)疑二：三組血壓控制水平不一致與氯曝酮組相比，賴諾普利組收縮壓平均高2mmHg(P<0,001),在老年人中高3mmH

33、g,在黑人中高4mmHg(見(jiàn)圖2)。而我們知道，血壓差異對(duì)心血管疾病終點(diǎn)事件的發(fā)生率有巨大的影響。著名的MRFIT試驗(yàn)就證實(shí)，冠心病死亡的危險(xiǎn)隨血壓的升高而上升，最高血壓組(SB田151mmHg,DB®98mmHg)與最低血壓組(SBP<112mmHg,DBP<71mmHg)間冠心病死亡的危險(xiǎn)性差別接近4倍。產(chǎn)生這種血壓差異的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，0受體阻滯劑成為最常加用的藥物，而氯曝酮或氨氯地平加用B受體阻滯劑可產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，降壓效果優(yōu)于賴諾普利加B受體阻滯劑，因?yàn)锳CEI加0受體阻滯劑根本就不是合理的搭配，不是WHO推薦的合并用藥。這樣，就

34、人為地造成了治療組之間不能達(dá)到同等地降壓效果，換言之，這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身就對(duì)ACEI不利。質(zhì)疑三：對(duì)總死亡率的忽略總死亡率是ALLHAT研究中最確定也是最重要的次級(jí)終點(diǎn)，但在ALLHAT的報(bào)告和新聞發(fā)布的消息中卻令人驚異地沒(méi)有給予重視。盡管賴諾普利組平均收縮壓比氯曝酮組高，但兩組總死亡率是完全相同的(RR:1.00,P=0.90)o對(duì)非黑人患者而言，賴諾普利的總死亡率比氯曝酮低3%;如果不存在血壓控制水平的差異，ACEI在降低總死亡率方面應(yīng)更具優(yōu)勢(shì)。而在總死亡率完全相同的情況下，ALLHAT的作者宣稱氯曝酮在防止心血管事件方面具有優(yōu)越性無(wú)疑是不合理的。質(zhì)疑四：不能令人信服的卒中結(jié)果從ALLHAT

35、卒中的亞組結(jié)果中可以看出，非黑人亞組中，賴諾普利與氯曝酮組沒(méi)有差別；在黑人亞組中，賴諾普利組的相對(duì)危險(xiǎn)性比氯曝酮組高40%,所以，正是黑人人群的結(jié)果導(dǎo)致了整個(gè)賴諾普利組卒中危險(xiǎn)性偏高。如前所述，賴諾普利組黑人的的收縮壓水平比氯曝酮組高4mmHg,這種差異也人為導(dǎo)致了賴諾普利組卒中發(fā)生率高于氯曝酮組。質(zhì)疑五：被掩蓋的心衰結(jié)果對(duì)于氯曝酮組心衰發(fā)生率低于ACEI這一結(jié)果，諸駿仁教授指出：之所以出現(xiàn)這樣的偏差是由于ALLHAT對(duì)心衰的診斷極不嚴(yán)謹(jǐn)，僅是由社區(qū)醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征如外周水腫，而不是采用更合理的客觀標(biāo)準(zhǔn)LVEF,終點(diǎn)事件委員會(huì)也未對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。另外，ALLHAT試驗(yàn)中大部分患者在參加研究

36、前已在服用利尿劑，而利尿劑可以掩蓋一些與液體相關(guān)的主要的臨床體征，如羅音、外周水腫以及呼吸困難等。這一點(diǎn)可以通過(guò)分析ALLHAT試驗(yàn)的水腫發(fā)生率而證實(shí)。數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)期間氯曝酮血管性水腫的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于賴諾普利組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所以，被隨機(jī)分配到ACEI組的患者，可能會(huì)很快失去了利尿劑的掩蓋作用，在試驗(yàn)的早期出現(xiàn)水腫而被診斷為心衰；而被隨機(jī)分配到強(qiáng)利尿劑氯曝酮治療組的具有隱匿性心衰的患者，其體液潴留的臨床體征和癥狀可能會(huì)被長(zhǎng)時(shí)間掩蓋而未被診斷為心衰。另外，賴諾普利組心衰發(fā)生率明顯高于氯曝酮組，那么心衰死亡率也應(yīng)明顯高于氯曝酮組，但事實(shí)上，三組的心衰死亡率卻是相同或相似，這些都證明了"

37、;利尿劑掩蓋心衰”這一事實(shí)。事實(shí)上，國(guó)際上所有的心衰治療指南一致認(rèn)為ACEI應(yīng)作為心力衰竭的一線用藥，是治療慢性收縮性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否認(rèn)這一點(diǎn)。利尿劑對(duì)糖尿病不利在4年的隨訪過(guò)程中，賴諾普利組新發(fā)糖尿病比例明顯低于氯曝酮組(P<0.001,見(jiàn)圖4),隨訪4年后，賴諾普利組空腹血糖126mg/dl的發(fā)生率也明顯低于利尿劑組(P<0,001)。以上數(shù)據(jù)以及以往循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果告訴我們，具有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者應(yīng)該選用一種以ACEI為主的治療方案，而不是以利尿劑的治療為主。最后，總結(jié)了ALLHAT試驗(yàn)的局限性和教訓(xùn)（見(jiàn)圖5）,使我們認(rèn)識(shí)到循證醫(yī)學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的一個(gè)

38、重要方面。"證"主要來(lái)自臨床試驗(yàn)，但不是所有臨床試驗(yàn)都能提供有價(jià)值的"證"。只有科學(xué)客觀、設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、組織嚴(yán)密的，也就是質(zhì)量可靠的臨床試驗(yàn)，才具有其價(jià)值。7、試驗(yàn)信息、來(lái)源：RationaleandDesignfortheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial（ALLHAT）AmericanJournalofHypertensionVolume9,Issue4,April1996,Pages342-3602、INSIGHT研究全稱:internation

39、alnifedipineoncedailystudy:interventionasagoalinhypertensiontreatment（INSIGHT）國(guó)際拜新同抗高血壓試驗(yàn)（INSIGHT）是一項(xiàng)大規(guī)模、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)對(duì)合并心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者實(shí)行降壓治療的前瞻性臨床試驗(yàn)？1?。本試驗(yàn)于2000年6月3日正式揭曉，現(xiàn)將這項(xiàng)科學(xué)性和權(quán)威性臨床試驗(yàn)的概況和結(jié)果分析介紹如下。1背景與目的？20世紀(jì)70年代之后進(jìn)行的降壓治療臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，使用利尿劑和0阻滯劑治療高血壓可以預(yù)防中風(fēng)的發(fā)生？?2??，F(xiàn)代降壓藥物鈣拮抗劑的療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥物利尿劑或0粗滯劑尚未得到肯定。日

40、常就診的高血壓患者中，絕大多數(shù)伴有一項(xiàng)或多項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素，這類患者選用何種降壓藥物最理想，日前也沒(méi)有明確的結(jié)論。本試驗(yàn)觀察比較了長(zhǎng)效鈣拮抗劑硝苯地平控釋片（拜新同）和復(fù)方利尿劑（雙氫克尿曝+咪口比嗪）治療伴有心血管疾病高危因素的高血壓,患者？?3?,對(duì)心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響。2方法？在歐洲和以色列9個(gè)國(guó)家開(kāi)展的這項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)共入選了6321例年齡介于5580歲的高血壓患者（血壓150/95mmHg）。所有入選患者均伴有至少一項(xiàng)附加的心血管危險(xiǎn)因素（高膽固醇血癥、吸煙、家族史、左心室肥厚、冠心病、外周血管病、蛋白尿）?；颊唠S機(jī)分配到拜新同組（30mg,3157例）或利尿劑

41、組（雙克25mg+咪口比嗪25mg,3164例）。藥物劑量調(diào)整方案為初始劑量加倍和加用安替洛爾2550mg或依那普利510mg。隨訪6a主要終點(diǎn)是心血管病引起的死亡，心肌梗死、心力衰竭或中風(fēng)。按照意向治療原則對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。3結(jié)果？拜新同組有200例患者（6.3%）出現(xiàn)了主要終總事件，而利尿劑組為182例（5.8%）分別為18.2/1000人年和16.5/1000人年（P=0.34）。患者的整體平均血壓由治療前的（173±14）/（998）mmHg下降至治療后約（138±12）/（824mmHg。拜新同單藥治療達(dá)標(biāo)的控制率為73.3%。由外周性水腫的副反應(yīng)，拜新同組退出

42、試驗(yàn)的患者比率比利尿劑組高8%（拜新同組725例，利尿劑組518例，P0.0001）,但是嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率在利尿劑組更高（拜新同組880例，利尿劑組796例，P=0.02）。試驗(yàn)中出現(xiàn)的死亡（拜新同組176例，利尿劑組172例，P=0.81）。主要是由非血管性事件導(dǎo)致的。80%的主要終總事件發(fā)生在接受隨機(jī)治療的患者中（拜新同組157例，利尿劑組147例，相差0.33%）。結(jié)果：拜新同和利尿劑在預(yù)防高血壓總體心腦血管并發(fā)癥方面同樣有效。4討論？對(duì)于伴有其他心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者來(lái)說(shuō)，拜新同和復(fù)方利尿劑具有相似的療效?4?。說(shuō)明滿意控制血壓是保護(hù)靶器官、減少心腦血管事件的關(guān)鍵。原則上講主要影響

43、預(yù)后的是血壓控制的滿意程度，而不是降壓藥物的選擇。本試驗(yàn)中單一用拜新同可使73.3%高危病人的血壓控制滿意，這就是拜新同能明顯改善預(yù)后，具有遠(yuǎn)期心血管保護(hù)作用的基礎(chǔ)。？歐洲單純收縮期高血壓，中國(guó)單純收縮期高血壓試驗(yàn)是用鈣拮抗劑與安慰劑對(duì)比的臨床試驗(yàn)，而INSIGHT是拜新同與已有明確證據(jù)可以減少心腦血管事件的利尿劑的比較。在INSIGHT試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，有人認(rèn)為和其他種類降壓藥相比，鈣拮抗劑不但不能降低反而會(huì)升高心血管疾病的發(fā)病率和死亡率？?5?,并且增加癌癥和嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)性？?6?。令人欣慰的是，在INSIGHT試驗(yàn)中兩組發(fā)生這些嚴(yán)重副反應(yīng)的頻率差別很小。兩組死亡率相等，意味著復(fù)方利尿劑和首效

44、二氫口比咤類鈣拮抗劑對(duì)生存率的影響是相似的。結(jié)果使我們有充分證據(jù)結(jié)束了1995年關(guān)于鈣拮抗劑的爭(zhēng)論。充分肯定了鈣拮抗劑在抗高血壓藥物中的重要地位。？拜新同用于糖尿病合并高血壓的病人安全有效。兩組新發(fā)糖尿病的發(fā)病率（拜新同組4.3%,復(fù)方利尿劑組5.6%,P=0.02）遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常血壓人群中報(bào)告的12%o因此高血壓本身可能增加糖尿病的危險(xiǎn)性，有效地控制血壓可以預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生?7?。消除了以往對(duì)在糖尿病高血壓病人中使用鈣拮抗劑的顧慮。？討論：高血壓治療時(shí)除關(guān)注療效外，還應(yīng)看到兩種藥物的副反應(yīng)，這會(huì)影響患者個(gè)體對(duì)藥物選擇的傾向性。這兩種被研究藥物中進(jìn)行選擇時(shí)，采取意向治療策略的醫(yī)生可能傾向于復(fù)

45、方利尿劑，因?yàn)檫@一組總的退出率低（拜新同組1259/3157,而利尿劑組1048/3164）。另一方面大多數(shù)從拜新同退出的病例都發(fā)生在用藥的早期，所以采取參與治療策略的醫(yī)生可能更傾向于使用拜新同。因拜新同組的嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生較少，而且對(duì)血糖、血脂和血鈉鉀的影響少，不需要進(jìn)行血生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。每位患者的最佳治療方案的確定應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)個(gè)人情況選擇最有效且耐受性最好的藥物。大規(guī)模臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是指導(dǎo)臨床實(shí)踐最可靠的證據(jù)，國(guó)際公認(rèn)為金標(biāo)準(zhǔn)，因此我們一定要從INSIGHT試驗(yàn)的臨床意義來(lái)指導(dǎo)我們具體的臨床實(shí)踐。COMETComparisonofcarvedilolandmetoprololonclin

46、icaloutcomesinpatientswithchronicheartfailureintheCarvedilolorMetoprololEuropeanTrial（COMET）:randomisedcontrolledtrial.慢性心力衰竭患者卡維地洛和美托洛爾臨床預(yù)后隨機(jī)對(duì)照歐洲試驗(yàn)PhilipAPoole-Wilson,KarlSwedberg,JohnGFCleland,etal.背景B阻滯劑可以降低慢性心力衰竭收縮功能不全患者的死亡率，其背景治療是利尿劑和血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑。我們的目的是比較卡維地洛和美托洛爾對(duì)臨床預(yù)后的影響。方法在多中心雙盲隨機(jī)平彳f組試驗(yàn)中，將1511例慢性

47、心力衰竭患者分至卡維地洛治療組（目標(biāo)劑量25mg每天兩次），1518例分至美托洛爾組（酒石酸美托洛爾，目標(biāo)劑量50mg每天兩次）?；颊咝铦M足慢性心力衰竭（NYHAn-IV）、既往因心血管原因住院、射血分?jǐn)?shù)小于0.35、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑已達(dá)到最佳治療（除非不耐受）。主要終點(diǎn)是全因死亡率和全因死亡率與全因住院率的聯(lián)合終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)采用意向治療分析。結(jié)果平均研究時(shí)間為58個(gè)月（SD6）。平均射血分?jǐn)?shù)和平均年齡分別為0.26（0.07）和62歲（11）?？ňS地洛組和美托洛爾組全因死亡率分別為34%（1551例中有512例）和40%（1518例中有600例）（危險(xiǎn)比0.8395%CI0.74-

48、0.93,P=0.0017）。預(yù)先分好的亞組間全因死亡率降低程度一致。死亡和全因住院率的聯(lián)合終點(diǎn)卡維地洛組1511例中發(fā)生1116例（74%）,美托洛爾組1518例中發(fā)生1160例（76%）（0.940.86-1.02,P=0.122）。兩個(gè)研究組間副作用和撤藥的發(fā)生率沒(méi)有明顯差異。結(jié)論我們的結(jié)果提示與美托洛爾相比，卡維地洛可延長(zhǎng)生存時(shí)間。SPORTIFIII:StrokePreventionUsingOralThrombinInhibitorinAtrialFibrillationDisclosuresLindaBrookes,MScPresenter:JonathanL.Halperin,

49、MD(MountSinaiMedicalCenter,NewYork,NY)AccordingtotheresultsofthelatesttrialintheSPORTIF(StrokePreventionusingORalThrombinInhibitorinatrialFibrillation)program,theneworallyadministereddirectthrombininhibitorximelagatran(Exanta;AstraZeneca)hasthepotentialtobeeffectiveinpreventionofstrokeandsystemicemb

50、oliceventsinpatientswithatrialfibrillation(AF),replacingtraditionaltherapywithwarfarin,whichhasdifficultlimitationsduetodruginteractionsandtheneedforcoagulationmonitoringandcarefuldosetitration.Adjusted-dosewarfarinprovideshighlyeffectiveprophylaxisagainstischemicstroke,butalthoughassociatedwithlowr

51、atesofbleeding,theincidenceofintracranialhemorrhageisstillsubstantialinelderlypatientstakingwarfarin.Anticoagulationwithwarfarinalsoentailsdosingvariabilityresultingfrominteractionswithfoodsandothermedications,requiringfrequentbloodtestmonitoringanddoseadjustments.Theselimitationscontributetotheunde

52、rtreatmentofpatientswithAFatgreatestrisk.Ximelagatranhasbeenunderinvestigationasananticoagulantforpreventionandtreatmentofthromboembolism.Ithasapharmacokineticprofilethatisstableandpredictable,withrapidonsetofaction,arelativelywidetherapeuticmargin,andalowpotentialforfoodanddruginteractions.Routinec

53、oagulationmonitoringanddoseadjustmentarenotnecessary.SPORTIFProgram:StudyDesignsTheSPORTIFprogramhasbeeninvestigatingthesafetyandefficacyofximelagatranforthepreventionofstrokeinpatientswithAF.AphaseIIstudy,SPORTIFII,anditsextensiontrial,SPORTIFIV,demonstratedthesafetyandefficacyofximelagatrancompare

54、dwithwarfarininpatientswithnonvalvularAF.TheSPORTIFprogramalsoincludes2long-term,phaseIIIclinicaltrialsofthesafetyandefficacyofximelagatrancomparedwithwarfarininpatientswithAFathighriskofischemicstroke.SPORTIFIIIinvolved3407patientsrandomizedat259sitesin23countriesinEurope,Asia,andAustralasia,thelar

55、gestclinicaltrialtodateinvolvingantithrombotictherapyinpatientswithAF.TheprotocolwasidenticaltotheSPORTIFVtrial,exceptthatincontrasttotheopen-labeldesignofSPORTIFIII,SPORTIFVinvolvesdouble-blindtreatmentin3913patientsintheUnitedStatesandCanada.Inbothtrials,patientswererandomizedtoreceivewarfarin,ata

56、doseadjustedtomaintaintheINRbetween2.0and3.0basedonmonthlymeasurementsofprothrombintime,orximelagatranatafixeddoseof36mgtwicedaily.Eligibilityforthetrialswasbasedoncurrentclinicalindicationsforanticoagulation.PatientswithvalvularAFhadtohaveatleast1additionalriskfactorforstroke,includingpreviouscereb

57、ralischemicattack,previoussystemicembolism,hypertension,leftventriculardysfunction,age>/=75years,age>/=65yearsandcoronaryarterydisease,orage>/=65yearsanddiabetesmellitus.TreatmentinSPORTIFIIIwasadministeredopenlabel,withregularscreeningforstrokesymptomsandmultiplelevelsofblindedendpointassessment,includingevaluationbylocal,study-affiliatedneurologistsandareviewofalldetectedeventsbyacentraladjudicationcommittee.Theprotocolstipulatedaminimumper-patientexposureof12-26months,anaggrega