多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估【2015年1月】

1、多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估137目錄1234為什么進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估？為什么進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估？多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行概述多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行概述需要進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？需要進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行流程多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行流程138第一部分為什么執(zhí)行多產(chǎn)品共為什么執(zhí)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估？線風(fēng)險評估？139中國GMP對多產(chǎn)品共線的要求 第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多

2、產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；140中國GMP對特殊藥品的要求 （二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；141中國GMP對特殊藥品的要求 （三）生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；142中國GMP對特殊藥品的要求 （四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專

3、用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理;143歐盟對多產(chǎn)品共線的要求 EMA 在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險辨識建立健康暴露限度指南風(fēng)險辨識建立健康暴露限度指南 2014年年11月月20日公布日公布 2015年年6月月1日生效日生效 EU GMP 第一部分第一部分 藥品基本要求藥品基本要求 第三章第三章 廠房與設(shè)備廠房與設(shè)備 第五章第五章 生產(chǎn)生產(chǎn) 2015年年3月月1日實施日實施14

4、4ISPE 基準(zhǔn)指南7:Risk-MaPP 應(yīng)提供一個基于風(fēng)險分析的方法，來管理所有級別藥品生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險。盡管初始關(guān)注點應(yīng)該是GxP提到的交叉污染內(nèi)容，但是工業(yè)衛(wèi)生也應(yīng)該給予類似的高度關(guān)注，尤其是涉及到兩個不同的區(qū)域時。145來源于來源于ISPE 基準(zhǔn)指南基準(zhǔn)指南7146ISPE 基準(zhǔn)指南7:Risk-MaPP收集危害信息產(chǎn)品處理的專用設(shè)備獲得適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)來支持清潔清潔（滯留）混淆機械轉(zhuǎn)運空氣轉(zhuǎn)運多產(chǎn)品設(shè)施中的應(yīng)用工序步驟中的清潔標(biāo)準(zhǔn)隔離受污染的設(shè)備147第二部分多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行概述執(zhí)行概述148什么叫共線生產(chǎn)？共線生產(chǎn)共線生產(chǎn)系指，系指，在藥品生產(chǎn)中，在藥品

5、生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情施、設(shè)備等情況。況。-CFDA藥品GMP問答（一）http:/ Matter Experts(SMEs)在某一特定領(lǐng)域或方面（例如，質(zhì)量部門，工程學(xué)，自動化技術(shù)，研發(fā)，銷售等在某一特定領(lǐng)域或方面（例如，質(zhì)量部門，工程學(xué)，自動化技術(shù)，研發(fā)，銷售等），個人擁有的資格和特殊技能。），個人擁有的資格和特殊技能。團隊成員應(yīng)具備與系統(tǒng)、相關(guān)控制及客戶（內(nèi)部的和外部的）期望有關(guān)的知識。SME小組小組QRM負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)/風(fēng)險評估小組主導(dǎo)人風(fēng)險評估小組主導(dǎo)人研發(fā)專家研發(fā)專家產(chǎn)品專家產(chǎn)品專家技術(shù)轉(zhuǎn)移人員技術(shù)轉(zhuǎn)移人員生產(chǎn)操作人員生產(chǎn)操作人員工程

6、人員工程人員項目人員驗證人員QAQC供應(yīng)商（如適用）158準(zhǔn)備工作-資料準(zhǔn)備項目計劃（項目計劃（VMP、QRMP）其他支持其他支持資料資料產(chǎn)品清單和化學(xué)品安全說明書（產(chǎn)品清單和化學(xué)品安全說明書（MSDS）工藝說明（工藝說明（PFD）廠房布局圖（人物流向圖）廠房布局圖（人物流向圖）工藝設(shè)備布局圖（工藝設(shè)備布局圖（P&ID）159準(zhǔn)備工作-選擇風(fēng)險管理工具決策樹決策樹初始初始流程圖流程圖過程中過程中FMEA后期后期160準(zhǔn)備工作-文件準(zhǔn)備文件準(zhǔn)備SOP FMEA SOP簡單風(fēng)險管理工具簡單風(fēng)險管理工具SOP 多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估SOP規(guī)程規(guī)程質(zhì)量風(fēng)險管理程序質(zhì)量風(fēng)險管理程序工藝規(guī)程

7、工藝規(guī)程模板模板 多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估報告模板報告模板161第四部分多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行流程執(zhí)行流程162進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估初始的考慮產(chǎn)品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房產(chǎn)品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房?是只能在單一車間生產(chǎn)只能在單一車間生產(chǎn)否可以進(jìn)行多產(chǎn)品共線可以進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估風(fēng)險評估163多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估的因素對可以共線生產(chǎn)的藥品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝對可以共線生產(chǎn)的藥品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預(yù)定用途等因素做具體分析?？尚行栽u估可考慮以下和預(yù)定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：因素：擬共線生產(chǎn)品種

8、擬共線生產(chǎn)品種的特性的特性共線生產(chǎn)品種共線生產(chǎn)品種的工藝的工藝共線生產(chǎn)品種的共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途預(yù)定用途164擬共線生產(chǎn)品種特性分析產(chǎn)品類別產(chǎn)品類別毒性毒性活性活性致敏性致敏性溶解度溶解度產(chǎn)品特性是否為活性微生是否為活性微生物物性狀性狀其他其他165化學(xué)藥品產(chǎn)品類別藥用輔料藥用輔料中藥制劑生物制品166毒性毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)是指藥物引起身體較重的功能紊亂或組織是指藥物引起身體較重的功能紊亂或組織病理變化。一般是由于病人的個體差異，病理變化。一般是由于病人的個體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。那些藥理作用較強，治療劑量而引起的。那些藥理作用

9、較強，治療劑量與中毒劑量較為接近的藥物容易引起毒性與中毒劑量較為接近的藥物容易引起毒性反應(yīng)。此外，肝、腎功能不全者，老人、反應(yīng)。此外，肝、腎功能不全者，老人、兒童易發(fā)生毒性反應(yīng)。少數(shù)人對藥物的作兒童易發(fā)生毒性反應(yīng)。少數(shù)人對藥物的作用過于敏感，或者自身的肝、腎功能等不用過于敏感，或者自身的肝、腎功能等不正常，在常規(guī)治療劑量范圍就能出現(xiàn)別人正常，在常規(guī)治療劑量范圍就能出現(xiàn)別人過量用藥時才出現(xiàn)的癥狀。過量用藥時才出現(xiàn)的癥狀。167活性藥物活性是指該藥物治療藥物活性是指該藥物治療某種疾病時的某種疾病時的有效成分有效成分168致敏性致敏病人對某種藥物的特殊反應(yīng)。藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原與機體特

10、異抗體反應(yīng)或激發(fā)致敏淋巴細(xì)胞而造成組織損傷或生理功能紊亂。該反應(yīng)僅發(fā)生于少數(shù)病人身上，和藥物已知作用的性質(zhì)無關(guān)，和劑量無線性關(guān)系，反應(yīng)性質(zhì)各不相同，不易預(yù)知，一般不發(fā)生于首次用藥。致敏性：過敏反應(yīng)致敏性：過敏反應(yīng)169溶）溶）溶解度溶解度溶解度易溶易溶大于等于大于等于10g難溶（不難溶（不小于小于0.01g可溶可溶大于等于大于等于1g小于小于10g微溶微溶大于等于大于等于0.01g小于小于1g170是否為活性微生物疫苗疫苗病毒病毒171性狀粉末粉末固體制劑固體制劑液體制劑液體制劑172擬共線生產(chǎn)品種特性分析結(jié)論12可多產(chǎn)品共線可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種特性相：擬共線生產(chǎn)品種特性相似或相近似

11、或相近不可多產(chǎn)品共線不可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種特性：擬共線生產(chǎn)品種特性具有特殊性具有特殊性173擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝流程圖工藝流程圖生產(chǎn)過程中所用生產(chǎn)過程中所用采用生物過程采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)進(jìn)行生產(chǎn)擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝分析最終滅菌或非最終滅菌或非1 15 54 42 2最終滅菌最終滅菌3 3工藝分析擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明工藝說明物料的特性物料的特性174擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明備料和稱量備料和稱量配制配制除菌除菌過濾過濾灌裝灌裝凍干凍干軋蓋軋蓋支持性程序：支持性程序：直接接觸產(chǎn)品容器的準(zhǔn)備，滅菌和除熱原直接接觸產(chǎn)品容器的準(zhǔn)備，滅菌和除熱原膠塞的準(zhǔn)備膠塞

12、的準(zhǔn)備已滅菌設(shè)備和部件的儲存和轉(zhuǎn)運已滅菌設(shè)備和部件的儲存和轉(zhuǎn)運工藝儲罐和直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的清潔和滅菌工藝儲罐和直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的清潔和滅菌175擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-備料和稱重交叉污染 應(yīng)注意配料間內(nèi)物料之間存在的交叉污染問題。應(yīng)注意配料間內(nèi)物料之間存在的交叉污染問題。 對多產(chǎn)品車間而言，交叉污染的風(fēng)險則來自于不同產(chǎn)品的平行配料導(dǎo)致前一對多產(chǎn)品車間而言，交叉污染的風(fēng)險則來自于不同產(chǎn)品的平行配料導(dǎo)致前一批不同產(chǎn)品的殘余物料傳到下一批。批不同產(chǎn)品的殘余物料傳到下一批。 這種交叉污染應(yīng)通過合理的設(shè)計來預(yù)防。一些推薦的減少交叉污染風(fēng)險的方這種交叉污染應(yīng)通過合理的設(shè)計來預(yù)防。一些推薦的減少交叉污染風(fēng)

13、險的方法包括：法包括： 空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)可以處理配料過程中出現(xiàn)的粉塵，以防止其在配料區(qū)空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)可以處理配料過程中出現(xiàn)的粉塵，以防止其在配料區(qū)之間的傳播。之間的傳播。制定不同批次間的清潔制度，以降低批次間交叉污染的風(fēng)險。制定不同批次間的清潔制度，以降低批次間交叉污染的風(fēng)險。176擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-配制交叉污染 應(yīng)配制之前，應(yīng)清洗操作容器及其組件以防止前批的配制殘留造成的生物污應(yīng)配制之前，應(yīng)清洗操作容器及其組件以防止前批的配制殘留造成的生物污染。應(yīng)檢驗清洗的有效性。染。應(yīng)檢驗清洗的有效性。若后續(xù)的配制是無菌生產(chǎn)工藝，則所有工藝設(shè)備應(yīng)按照經(jīng)驗證的滅菌周期進(jìn)若后續(xù)的配制是無菌生產(chǎn)工藝，

14、則所有工藝設(shè)備應(yīng)按照經(jīng)驗證的滅菌周期進(jìn)行滅菌。行滅菌。應(yīng)考慮空氣潔凈度要求以及預(yù)防交叉污染的措施。應(yīng)考慮空氣潔凈度要求以及預(yù)防交叉污染的措施。177擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-除菌過濾交叉污染 應(yīng)核實除菌過濾器的相容性，以保證濾液不會溶出過濾器總的化學(xué)物質(zhì)，也不會降解應(yīng)核實除菌過濾器的相容性，以保證濾液不會溶出過濾器總的化學(xué)物質(zhì)，也不會降解濾膜。濾膜。應(yīng)確保過濾器或系統(tǒng)組件既不吸附料液中的化學(xué)物質(zhì)，也不釋放污染物進(jìn)入料液從而改應(yīng)確保過濾器或系統(tǒng)組件既不吸附料液中的化學(xué)物質(zhì)，也不釋放污染物進(jìn)入料液從而改變料液的組成。變料液的組成。應(yīng)考慮和驗證最不利操作條件（例如最大批量、最長過濾時間，最高壓差或最

15、大流速）應(yīng)考慮和驗證最不利操作條件（例如最大批量、最長過濾時間，最高壓差或最大流速）的影響。的影響。當(dāng)除菌生產(chǎn)系統(tǒng)和排水管路相連時，應(yīng)設(shè)置隔離裝置（包括閥門和空氣阻斷裝置）以將當(dāng)除菌生產(chǎn)系統(tǒng)和排水管路相連時，應(yīng)設(shè)置隔離裝置（包括閥門和空氣阻斷裝置）以將倒灌引起的的系統(tǒng)污染風(fēng)險降至最低。倒灌引起的的系統(tǒng)污染風(fēng)險降至最低。178擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-灌裝交叉污染 灌裝是關(guān)鍵操作，尤其是對于無菌藥品，為了進(jìn)一步降低被污染的可能性，應(yīng)盡可能灌裝是關(guān)鍵操作，尤其是對于無菌藥品，為了進(jìn)一步降低被污染的可能性，應(yīng)盡可能的縮小灌裝和加塞的間隔時間。的縮小灌裝和加塞的間隔時間。在可能的情況下，灌裝機應(yīng)位于在

16、可能的情況下，灌裝機應(yīng)位于RABS（限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)）或者隔離器中，這樣可（限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)）或者隔離器中，這樣可以將無菌操作環(huán)境下操作者與產(chǎn)品、產(chǎn)品接觸表面、容器、膠塞的接觸降低到最小。以將無菌操作環(huán)境下操作者與產(chǎn)品、產(chǎn)品接觸表面、容器、膠塞的接觸降低到最小。接觸膠塞的表面應(yīng)采用采用不銹鋼，接觸面的設(shè)計和表面拋光應(yīng)適當(dāng)，以防止產(chǎn)品、接觸膠塞的表面應(yīng)采用采用不銹鋼，接觸面的設(shè)計和表面拋光應(yīng)適當(dāng)，以防止產(chǎn)品、容器和膠塞的生物污染。容器和膠塞的生物污染。機器的設(shè)計應(yīng)易于清潔，沒有積累化學(xué)或生物污染的裂縫或死角的可能。機器的設(shè)計應(yīng)易于清潔，沒有積累化學(xué)或生物污染的裂縫或死角的可能。CIP/SIP的應(yīng)

17、用。的應(yīng)用。179擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-凍干交叉污染 進(jìn)料系統(tǒng)分為手工進(jìn)料、半自動進(jìn)料和全自動進(jìn)料三種方式。自動進(jìn)料系統(tǒng)進(jìn)料系統(tǒng)分為手工進(jìn)料、半自動進(jìn)料和全自動進(jìn)料三種方式。自動進(jìn)料系統(tǒng)為首選的進(jìn)料方式。為首選的進(jìn)料方式?？啥ㄆ趯η惑w進(jìn)行徹底清潔?？啥ㄆ趯η惑w進(jìn)行徹底清潔?？啥ㄆ趯η惑w進(jìn)行徹底滅菌?？啥ㄆ趯η惑w進(jìn)行徹底滅菌。每種產(chǎn)品的凍干周期（產(chǎn)品種類，密度，共晶點，進(jìn)料的時間和溫度，冷每種產(chǎn)品的凍干周期（產(chǎn)品種類，密度，共晶點，進(jìn)料的時間和溫度，冷凍，升華，脫附，壓塞，出料需要的真空度，腔內(nèi)加塞壓力和氣流量）。凍，升華，脫附，壓塞，出料需要的真空度，腔內(nèi)加塞壓力和氣流量）。批量。批量。1

18、80擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-軋蓋污染軋蓋機是污染源，它在封蓋的時候會產(chǎn)生金屬顆粒。軋蓋機是污染源，它在封蓋的時候會產(chǎn)生金屬顆粒。軋蓋機應(yīng)與灌裝加塞機分開，并通過壓差防止軋蓋產(chǎn)生的顆粒進(jìn)入到灌裝區(qū)軋蓋機應(yīng)與灌裝加塞機分開，并通過壓差防止軋蓋產(chǎn)生的顆粒進(jìn)入到灌裝區(qū)域。域。181擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序直接接觸產(chǎn)品容器的準(zhǔn)備，滅菌和除熱原直接接觸產(chǎn)品容器的準(zhǔn)備，滅菌和除熱原通過清洗和淋洗，去除外來微粒和化學(xué)物質(zhì)。然后通過對容器進(jìn)通過清洗和淋洗，去除外來微粒和化學(xué)物質(zhì)。然后通過對容器進(jìn)行干熱除熱原實現(xiàn)生物負(fù)荷的滅活和內(nèi)毒素降解。行干熱除熱原實現(xiàn)生物負(fù)荷的滅活和內(nèi)毒素降解。注射用產(chǎn)品無菌容

19、器的最后淋洗水應(yīng)該是注射用水，并且不含有注射用產(chǎn)品無菌容器的最后淋洗水應(yīng)該是注射用水，并且不含有任何清潔劑等添加劑。任何清潔劑等添加劑。容器清洗后，除熱原之前，需要處于潔凈空氣的保護(hù)下。容器清洗后，除熱原之前，需要處于潔凈空氣的保護(hù)下。除熱原隧道可以采用單向氣流流型或者熱輻射型。除熱原隧道可以采用單向氣流流型或者熱輻射型。容器在隧道內(nèi)經(jīng)過冷卻區(qū)在隧道出口需達(dá)到足夠低的溫度，以防容器在隧道內(nèi)經(jīng)過冷卻區(qū)在隧道出口需達(dá)到足夠低的溫度，以防止倒灌時影響產(chǎn)品或者對傳輸帶出口處的單向保護(hù)氣流造成不利止倒灌時影響產(chǎn)品或者對傳輸帶出口處的單向保護(hù)氣流造成不利的影響。的影響。182擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持

20、性工序膠塞的準(zhǔn)備膠塞的準(zhǔn)備由于膠塞在產(chǎn)品儲存，處理或使用過程中可能與產(chǎn)品直接接觸，由于膠塞在產(chǎn)品儲存，處理或使用過程中可能與產(chǎn)品直接接觸，因此膠塞應(yīng)是無菌的，不含內(nèi)毒素和污染物。因此膠塞應(yīng)是無菌的，不含內(nèi)毒素和污染物。因此，生產(chǎn)商應(yīng)確定從供應(yīng)商處收到的膠塞常見的污染物的性質(zhì)因此，生產(chǎn)商應(yīng)確定從供應(yīng)商處收到的膠塞常見的污染物的性質(zhì)和受污染程度。確定可靠處理工藝，將這些污染物（包括內(nèi)毒和受污染程度。確定可靠處理工藝，將這些污染物（包括內(nèi)毒素）去除或減少到可接受的程度。素）去除或減少到可接受的程度。183擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序已滅菌設(shè)備和部件的儲存和轉(zhuǎn)運已滅菌設(shè)備和部件的儲存和轉(zhuǎn)運對于

21、不能采用在位滅菌的設(shè)備，應(yīng)盡可能采用直接對對于不能采用在位滅菌的設(shè)備，應(yīng)盡可能采用直接對A級區(qū)開門級區(qū)開門的雙扉熱力滅菌器對進(jìn)入無菌區(qū)的設(shè)備和物料進(jìn)行滅菌。的雙扉熱力滅菌器對進(jìn)入無菌區(qū)的設(shè)備和物料進(jìn)行滅菌。當(dāng)滅菌器不能與無菌操作區(qū)直接相鄰時，應(yīng)保證物料從滅菌器到當(dāng)滅菌器不能與無菌操作區(qū)直接相鄰時，應(yīng)保證物料從滅菌器到儲存或使用點的傳遞處于連續(xù)的儲存或使用點的傳遞處于連續(xù)的A級保護(hù)下，可以使用帶有主動級保護(hù)下，可以使用帶有主動或被動氣流保護(hù)的屏障保護(hù)車?；虮粍託饬鞅Ｗo(hù)的屏障保護(hù)車。當(dāng)高壓滅菌后物料與組件不能采用當(dāng)高壓滅菌后物料與組件不能采用A級保護(hù)時，這些物料與組件級保護(hù)時，這些物料與組件應(yīng)采用

22、雙重包裝后應(yīng)采用雙重包裝后 滅菌，包裝材料既可以排出空氣滅菌，包裝材料既可以排出空氣/使蒸汽進(jìn)入使蒸汽進(jìn)入并排除冷凝水，還可保持包裝完整性以維護(hù)無菌狀態(tài)。并排除冷凝水，還可保持包裝完整性以維護(hù)無菌狀態(tài)。184擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序工藝儲罐和直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的清潔和滅菌工藝儲罐和直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的清潔和滅菌在批次生產(chǎn)和階段性生產(chǎn)間隙，應(yīng)對生產(chǎn)設(shè)備中與產(chǎn)品直接接觸在批次生產(chǎn)和階段性生產(chǎn)間隙，應(yīng)對生產(chǎn)設(shè)備中與產(chǎn)品直接接觸的部件以及其它有可能對產(chǎn)品產(chǎn)生污染的部件進(jìn)行清洗。清洗應(yīng)的部件以及其它有可能對產(chǎn)品產(chǎn)生污染的部件進(jìn)行清洗。清洗應(yīng)將交叉污染的可能性降低至可接受的水平。將交叉污染的可能性

23、降低至可接受的水平。CIP/SIP的應(yīng)用。的應(yīng)用。185最終滅菌和非最終滅菌最終滅菌工藝最終滅菌工藝 通常采用濕熱滅菌方法通常采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌。進(jìn)行最終滅菌。 無菌一側(cè)應(yīng)當(dāng)和機械區(qū)無菌一側(cè)應(yīng)當(dāng)和機械區(qū)隔開，防止生物污染。隔開，防止生物污染。非最終滅菌工藝非最終滅菌工藝 只有當(dāng)料液不能采用最只有當(dāng)料液不能采用最終滅菌，并證實可采用終滅菌，并證實可采用過濾除菌時才選用除菌過濾除菌時才選用除菌過濾。過濾。 為了達(dá)到最佳的滅菌效為了達(dá)到最佳的滅菌效果，應(yīng)為滅菌柜提供品果，應(yīng)為滅菌柜提供品質(zhì)適宜的蒸汽。質(zhì)適宜的蒸汽。186采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)疫苗疫苗干擾素干擾素病毒病毒基因工程基因工程生物過

24、程生產(chǎn)生物過程生產(chǎn)187生產(chǎn)過程中所用物料的特性有毒有害有毒有害易產(chǎn)塵易產(chǎn)塵有機溶媒有機溶媒高活性高活性188擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝分析結(jié)論12可多產(chǎn)品共線可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝：擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝步驟相似步驟相似不可多產(chǎn)品共線不可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工：擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝有特殊性藝有特殊性189擬共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途1給藥途徑給藥途徑7其他其他6慢性病用藥或長期用藥慢性病用藥或長期用藥5用藥劑量用藥劑量預(yù)定途徑42臨床適應(yīng)癥臨床適應(yīng)癥3用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥用藥對象用藥對象190擬共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途分析結(jié)論12可多產(chǎn)品共線可多

25、產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種預(yù)定用：擬共線生產(chǎn)品種預(yù)定用途相似或相近途相似或相近不可多產(chǎn)品共線不可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種的預(yù)：擬共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途具有特殊性定用途具有特殊性191擬共線生產(chǎn)分析結(jié)論擬共線生產(chǎn)擬共線生產(chǎn)分析結(jié)論分析結(jié)論可共線可共線生產(chǎn)生產(chǎn)不可共線不可共線生產(chǎn)生產(chǎn)192設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的共用風(fēng)險評估1廠房適用性分析廠房適用性分析3公用工程系統(tǒng)適用性分析公用工程系統(tǒng)適用性分析2空氣凈化系統(tǒng)適用性空氣凈化系統(tǒng)適用性分析分析4設(shè)備適用性分析設(shè)備適用性分析193廠房適用性分析因素因素23467人流人流廢物流廢物流特殊區(qū)域特殊區(qū)域產(chǎn)品流產(chǎn)品流樣品流樣品流工藝流工藝流5物流物流1廢物流

26、廢物流194因素因素ECDA空氣級別設(shè)計空氣級別設(shè)計空氣凈化系統(tǒng)適用性分析分區(qū)分區(qū)B溫度和相對濕度溫度和相對濕度換氣次數(shù)換氣次數(shù)房間壓差房間壓差195公用工程系統(tǒng)適用性分析電電潔凈潔凈壓縮空氣壓縮空氣純化水純化水注射用水注射用水無菌氮氣無菌氮氣純蒸汽純蒸汽消毒液消毒液因素因素196設(shè)備適用性分析設(shè)備適用性分析設(shè)備適用性分析稱量設(shè)備稱量設(shè)備灌裝設(shè)備灌裝設(shè)備輔助設(shè)備輔助設(shè)備凍干設(shè)備凍干設(shè)備包裝設(shè)備包裝設(shè)備197序號造成的風(fēng)險風(fēng)險要素1原輔料稱量、轉(zhuǎn)運過程所導(dǎo)致的交叉污染原輔料稱量、轉(zhuǎn)運所用器具及容器清洗不徹底2灌裝系統(tǒng)系統(tǒng)清洗不徹底，導(dǎo)致上批物料殘留過多灌裝線未按規(guī)定清洗2.1器具、組件未按規(guī)定清

27、洗3產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)混淆工作場所清場不徹底3.1狀態(tài)標(biāo)識不清晰4產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆工作場所清場不徹底5空調(diào)凈化系統(tǒng)出現(xiàn)問題排風(fēng)失效后物料粉塵對潔凈生產(chǎn)造成交叉污染5.1凈化區(qū)空氣流向變化后對潔凈生產(chǎn)造成交叉污染5.2高效過濾器破損后對潔凈生產(chǎn)造成交叉污染設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的共用風(fēng)險識別198設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的共用風(fēng)險分析1風(fēng)險分析是對所風(fēng)險分析是對所關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認(rèn)了關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認(rèn)了的危害因素進(jìn)行的危害因素進(jìn)行評估評估24明確的描述確認(rèn)明確的描述確認(rèn)的失效原因，這的失效原因，這些原因可能是一些原因可能是一個或多個個或多個對各個潛在危害對各個潛在危害因素的失效情況進(jìn)因素的失效情況進(jìn)行分析，以確定出行分

28、析，以確定出所有的潛在危害源所有的潛在危害源3針對確定的每個針對確定的每個潛在危害源進(jìn)行分潛在危害源進(jìn)行分析，分析其失效后析，分析其失效后的最差影響的最差影響199設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的共用風(fēng)險評價1嚴(yán)重性嚴(yán)重性3可檢測性可檢測性2可能性可能性一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先性來定義一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先性來定義200設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的共用風(fēng)險評價風(fēng)險評估目的風(fēng)險評估目的風(fēng)險評估目的風(fēng)險評估目的每個潛在危害因素將根據(jù)其所產(chǎn)生的影每個潛在危害因素將根據(jù)其所產(chǎn)生的影響而確定其對共線產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)生的混淆響而確定其對共線產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)生的混淆、交叉污染的最高風(fēng)險優(yōu)先級別。風(fēng)險、交叉污染的最高風(fēng)險優(yōu)先級別。風(fēng)險優(yōu)先性等級為中高級必須給出合理建議優(yōu)先性等級為中高級必須給出合理建議，并決定適宜的控制方法從而確定采取，并決定適宜的控制方法從而確定采取風(fēng)險控制措施工作的范圍。風(fēng)險控制措施工作的范圍。201序序號