抗腫瘤藥物臨床試驗統(tǒng)計學(xué)設(shè)計指導(dǎo)原則

1、抗腫瘤藥物臨床試驗統(tǒng)計學(xué)設(shè)計指導(dǎo)原則（征求意見稿）國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年7月目錄一、弓I言1二、療效終點1（一）總生存期（OS）2（二）客觀緩解率（ORR）3（三）無進展生存期（PFS）4（四）患者報告結(jié)局（PRO）6三、探索性試驗6（一）劑量探索設(shè)計6（二）單臂試驗和首次人體隊列擴展8四、確證性試驗9（一）一般考慮9（二）試驗設(shè)計101 .成組序貫設(shè)計102 .II/III期無縫設(shè)計113 .生物標記物引導(dǎo)的設(shè)計114 .主方案設(shè)計12參考文獻14附錄1.詞匯表16附錄2.中英文對照171234567891011121314151617181920212223抗腫瘤藥物臨床

2、試驗統(tǒng)計學(xué)設(shè)計指導(dǎo)原則一、引言與其他治療領(lǐng)域一樣，抗腫瘤藥物在進入臨床試驗前，應(yīng)該有足夠的基于臨床前實驗和既往人體試驗的科學(xué)證據(jù)顯示某(些)劑量的試驗藥物在目標人群的安全性。臨床試驗的主要目的是針對藥物研發(fā)提出相關(guān)的臨床問題，通過恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計和統(tǒng)計分析科學(xué)地回答這些問題。隨機對照試驗(RandomizedControlledTrial,RCT)是評價藥物有效性和安全性的金標準，如果無法開展隨機對照試驗，則有效性和安全性結(jié)論的證據(jù)力度將會有所下降。在臨床研究過程中，應(yīng)嚴格按照研究方案實施，并高質(zhì)量地收集數(shù)據(jù)。由于腫瘤通常是嚴重危及生命的疾病，臨床用藥很大程度上存在未被滿足的需求，所以抗腫瘤藥物

3、的臨床研發(fā)有其特殊性。比如，早期臨床試驗以患者為研究對象，而不是健康受試者；某些情形下利用單臂試驗結(jié)果申請注冊上市等。針對不同腫瘤適應(yīng)癥，申辦者應(yīng)有不同的臨床研發(fā)策略考慮，探索性試驗和確證性試驗在不同的研發(fā)項目計劃中要達到的目的與作用也會不同。臨床試驗設(shè)計是決定研發(fā)成功與否的重要因素之一。良好的試驗設(shè)計不僅有助于達到試驗?zāi)康?，同時還能提高研發(fā)效率。創(chuàng)新的臨床試驗設(shè)計類型和方法層出不窮，通過不斷實踐，抗腫瘤藥物研發(fā)和審評的經(jīng)驗都在逐步豐富。本指導(dǎo)原則旨在針對抗腫瘤藥物臨床試驗設(shè)計中的關(guān)鍵統(tǒng)計學(xué)技術(shù)問題，提供科學(xué)建議，為申辦者開展抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)提供參考。本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點和認識，隨著

4、研究和認識的深入將不斷修訂和完善。二、療效終點2425262728293031323334353637383940414243444546抗腫瘤藥物臨床試驗最常用的療效終點有總生存期（OverallSurvival,OS）、客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）、無進展生存期（ProgressionFreeSurvival,PFS等。（一）總生存期（OS）總生存期是指從隨機化開始（或單臂試驗中治療開始）到任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。OS相對客觀并且精確可測，是隨機臨床試驗中衡量抗腫瘤藥物臨床獲益的最可靠終點。OS通常應(yīng)在意向治療（Intention-To-Treat,IT

5、T）人群中進行分析。ITT分析應(yīng)包括所有根據(jù)預(yù)先制定的研究方案參與隨機化的受試者，不考慮不依從、方案偏離、退出以及隨機化后發(fā)生的任何事件。由于失訪的受試者往往具有較高的死亡風(fēng)險，如果兩組之間的刪失時間或刪失比例不平衡有可能會導(dǎo)致分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此需對組間刪失模式的均衡性進行評估，還應(yīng)保證分析時所有受試者使用的是隨訪截止日期收集到的最及時更新的生存數(shù)據(jù)。在安全性特征可接受的情況下，OS在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性改善通常被視為具有臨床意義，可用來支持試驗藥物的常規(guī)新藥上市申請。對OS的假設(shè)檢驗通?；趌og-rank檢驗，而Cox回歸模型通常用于估計治療效果（風(fēng)險比）。生存概率用Kaplan-Meie

6、r方法計算，并用生存曲線呈現(xiàn)。無論事件何時發(fā)生，log-rank檢驗對所有事件均賦予相同的權(quán)重。如果采用分層log-rank檢驗，分層因素一般需要從隨機化分層因素中預(yù)先選定。如果懷疑風(fēng)險函數(shù)的非比例性，也可以考慮采用其它加權(quán)方法。然而，對等比例風(fēng)險假設(shè)的輕微偏離在實際中比較常見，且根據(jù)既往的臨床經(jīng)驗預(yù)測隨時間變化的風(fēng)險比模式極為困難。因此，在采用不同加權(quán)方法之前，應(yīng)充分考慮其利弊，并獲得監(jiān)管機構(gòu)的認可。474849505152535455565758596061626364656667686970比較不同試驗的OS是不可靠的，因不同試驗在患者選擇、標準治療（StandardofCareSOC）

7、以及最佳支持治療（BestSupportiveCare,BSC）等方面均可能存在異質(zhì)性，因此在單臂試驗中使用和解讀OS應(yīng)謹慎。（二）客觀緩解率（ORR）對于許多腫瘤類型，可以直接利用腫瘤影像學(xué)進行疾病評估，受試者的治療策略通常基于腫瘤測量結(jié)果和臨床癥狀?？陀^緩解率是指按照公認的緩解評價標準（如實體瘤RECIST1.1版），腫瘤體積縮小達到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例，它是基于腫瘤測量的最普遍的終點。實體瘤的緩解可以是完全緩解（CompleteResponse,CR）或部分緩解（PartialResponse,PFR,對于非實體瘤的評估則有一些其它評價標準。單獨使用ORR可能無法充分

8、描述試驗藥物的抗腫瘤活性，故需要同時分析緩解持續(xù)時間（即從腫瘤緩解到疾病進展經(jīng)歷的時間）和至緩解時間。對于通過穩(wěn)定疾病DiseaseControlRate,DCR）,該指標不僅考慮疾病緩解病例，還包括疾病維持穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)一定時間的病例。腫瘤大小隨時間相對于基線的變化通常被視為連續(xù)變量，可利用瀑布圖進行描述，幫助評估抗腫瘤活性。對于擬進行注冊的試驗（單臂或隨機），主要ORR分析通常基于盲態(tài)獨立中心審查委員會（BlindedIndependentCentralReview,BICR）的腫瘤測量和緩解評估。初始緩解通常需要在后續(xù)的評估中再次確認。在臨床實踐中，由研究者決定是否繼續(xù)治療受試者，而當(dāng)各中

9、心研究者和BICR之間對緩解評估不一致時可能導(dǎo)致ORR的分析效率下降甚至產(chǎn)生偏倚，因此，為了盡量減少不一致的影響，不提倡過早停止治療。在隨機雙盲對照試驗中，對于研究者有豐富腫瘤評估經(jīng)驗的常見腫瘤類型，對BICR的要求是可選的，但應(yīng)保存腫瘤影像學(xué)資料以便稽查和核查。717273747576777879808182838485868788899091929394與OS一樣，ORR一般應(yīng)在ITT人群（單臂設(shè)計里的全部治療人群）中進行分析，探索性試驗也應(yīng)如此。在ITT分析中，對于第一次腫瘤評估之前退出試驗的受試者，不論何種退出原因，都被認為是非緩解者。ITT分析可以使當(dāng)前試驗結(jié)果與歷史對照結(jié)果的比較更

10、可靠，因為后者通常基于確證性試驗中的ITT人群。同樣，緩解評估應(yīng)基于與歷史對照相同的緩解標準才具有可比性。例如，如果歷史對照數(shù)據(jù)是基于RECIST緩解標準，那么在當(dāng)前試驗里也應(yīng)該使用同樣的標準。（三）無進展生存期（PFS）無進展生存期是指從隨機化開始（或單臂試驗中治療開始）至腫瘤進展或死亡（以先發(fā)生者為準）的時間。與PFS類似的終點還包括無病生存期（DiseaseFreeSurvival,DFS）,是指從隨機化開始（或單臂試驗中治療開始）至疾病復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間，多用于評價手術(shù)治療或放療后的輔助治療。無事件生存期（EventFreeSurvival,EFS）是指從隨機化開始（或單臂試

11、驗中治療開始）到首次發(fā)生以下任何事件的時間：疾病進展而無法進行手術(shù)治療、局部或遠處復(fù)發(fā)、任何原因?qū)е碌乃劳龅龋嘤糜谠u價手術(shù)治療或放療前的輔助治療。類似的終點還包括至疾病進展時間（TimeToProgression,TTP）和至治療失敗時間（TimeToTreatmentFailure,TTF）,但這兩種終點的分析結(jié)果通常不能作為研究結(jié)論的主要證據(jù)，因為它們包含的生存信息不如PFS充分。腫瘤進展的確切定義對基于腫瘤測量的終點至關(guān)重要，應(yīng)事先在方案中予以明確。與ORR一樣，進展的定義應(yīng)遵循既定的緩解評估標準。同樣，對于擬進行注冊申報的試驗，主要PFS分析通常應(yīng)基于盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR

12、）評估的腫瘤測量和緩解評估，但應(yīng)盡量減少研究者和BICR之間評估的不一致（如對各中心研究者進行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和教育）。與ORR不同，9596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118PFS在單臂試驗中難以解釋，因為一些受試者即使沒有積極治療也可能維持很長時間的病情穩(wěn)定。因此，以PFS為主要終點的注冊試驗必須設(shè)置對照組。區(qū)間刪失，即疾病進展發(fā)生在腫瘤評估時間點的區(qū)間中，是PFS分析所面臨的一個挑戰(zhàn)性問題。在腫瘤評估時，根據(jù)相關(guān)標準判斷為疾病進展實際上僅意味著在上一次評估和當(dāng)前評估的某個時間點發(fā)生了進展。由此導(dǎo)致的結(jié)果

13、是PFS的判定受到評估時間設(shè)計的影響。如果試驗組和對照組的評估時間間隔不同，則PFS中位生存期的比較將會被引入偏倚。盡管基于區(qū)間刪失的分析方法能在一定程度上考慮個體間采用不同評估時間設(shè)計對PFS的影響,但是為提高估計的準確性，降低分析和結(jié)果解釋的復(fù)雜性，強烈建議采用相同評估時間的設(shè)計。信息刪失是PFS分析的另一個更具挑戰(zhàn)性的問題。信息刪失可能由多種原因?qū)е?，常見的有四種：盡管沒有疾病進展的證據(jù)，但受試者可能在試驗期間使用了其它某種抗腫瘤治療而違背了方案；受試者可能基于某中心研究者的進展判斷而終止治療，但評估結(jié)果被BICR否定；受試者可能在沒有任何疾病進展的證據(jù)下因毒性而終止治療，如果腫瘤評估因

14、此停止，其真實結(jié)果將是未知的；由于基礎(chǔ)疾病的惡化，受試者的實際評估時間可能偏離計劃時間。在隨機雙盲試驗中，當(dāng)試驗藥物與對照藥具有相似的安全性特征或選擇BICR時，可有效降低信息刪失帶來的影響。然而，當(dāng)隨機試驗是開放性的或涉及具有不同安全性特征的試驗藥物時，容易受信息刪失的影響。對PFS的分析應(yīng)遵循ITT原則。如果在計劃外評估期間監(jiān)測到進展，則應(yīng)根據(jù)記錄的進展時間作為進展日期，而不是基于計劃的評估時間。分析時應(yīng)確保使用所有受試者（包括那些終止治療而沒有記錄進展的受試者）最新的腫瘤評估信息。刪失時間分析可能有助于揭示兩個治療組之間的隨訪失衡。研究者和BICR對疾病進展評估的差異性是PFS分析中的重

15、要問題。對PFS分析時，應(yīng)常規(guī)對此差異性進行分析，并研究其在組間是否平衡。生存數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計方法在很大程度上依賴于非信息性刪失假設(shè)的有效性，當(dāng)懷疑其有效性時，建議進行相應(yīng)的敏感性分析。例如，針對上述導(dǎo)致信息刪失的前兩種原因，把進展的定義改為與臨床判斷更接近的治療失敗的敏感性分析。119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138139140141142PFS通常被視為右刪失時間-事件變量，并采用與OS相同的方法進行分析。但要注意，在有些試驗中，用中位PFS估計值解釋藥物療效可能是不真實的。例如，兩個治療組的風(fēng)險比反映了較大的

16、治療效果，但其中位PFS可能大致相同。這種情況下，在臨床重要時間點（例如一年）的生存率和限制性平均存活時間（即部分生存曲線下面積）可能是可行的考慮指標。受試者遵循的相同評估時間表也會導(dǎo)致相同的事件時間。在Cox回歸模型下估計治療效果時，推薦使用精確（或近似精確）方法處理相同的事件時間。樣本量計算時，應(yīng)該注意由于區(qū)間刪失而導(dǎo)致的信息丟失，因為將PFS視為右刪失時間-事件變量的傳統(tǒng)做法可能會高估檢驗效能。相對于至疾病進展時間，當(dāng)評估時間間隔較長時，PFS的這個問題更為明顯。（四）患者報告結(jié)局（PRO）患者報告結(jié)局是直接來自患者的關(guān)于其癥狀、健康相關(guān)生活質(zhì)量、治療依從性以及治療滿意度的報告。雖然在抗

17、腫瘤藥物臨床試驗中收集PRO數(shù)據(jù)越來越常見，但此類測量指標在評價方面尚存在諸多問題，如使用量表的信度、效度和反應(yīng)度等。止匕外，PRO測量指標還容易受到缺失數(shù)據(jù)的影響，應(yīng)該采用合適的方法處理缺失數(shù)據(jù)。因此該指標較少作為上市申請的主要證據(jù)。為了更好地理解試驗結(jié)果的重要性和相關(guān)性，應(yīng)該對PRO與其他療效終點指標的關(guān)系進行探索。三、探索性試驗（一）劑量探索設(shè)計143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166I期抗腫瘤藥物臨床試驗通常是試驗藥物首次進入人體(FirstinHuman,FIH)的試驗。I期臨床試

18、驗劑量遞增的原則是盡可能避免受試者不必要地暴露于低于或高于治療劑量的治療(即盡可能多地在治療劑量范圍內(nèi)治療受試者)，同時保證安全性和快速入組。I期臨床試驗的劑量遞增方法分為兩大類：一是基于規(guī)則的設(shè)計，包括傳統(tǒng)的3+3設(shè)計及其衍生設(shè)計，不依賴于統(tǒng)計建模；二是基于模型的設(shè)計，如連續(xù)重新評估方法(ContinuousReassessmenMethod,CRM)。一些新興的模型輔助方法如改良毒性概率區(qū)間(ModifiedToxicityProbabilityInterval,mTPI)設(shè)計和貝葉斯最優(yōu)區(qū)間(BayesianOptimalInterval,BOIN)設(shè)計，雖然基于模型而建立，但允許預(yù)先指

19、定劑量遞增的規(guī)則。這些方法易于實施，具有選擇目標毒性概率和隊列大小的靈活性，還具有與基于模型的設(shè)計相當(dāng)?shù)男阅?。為了盡可能減少接受可能低于治療劑量的受試者人數(shù)，I期劑量探索可從加速滴定設(shè)計開始，加速滴定部分通常在每個劑量水平招募1-3名受試者,并以發(fā)生2級或更高的非疾病相關(guān)毒性事件作為結(jié)束。加速滴定部分結(jié)束后，將采用正式的劑量遞增方法進行劑量探索。在某些情況下，也可考慮采取患者內(nèi)劑量遞增(即受試者在后續(xù)治療周期中的劑量水平高于其在第一個周期接受的劑量)，但通常會導(dǎo)致第一個周期之后的安全性和耐受性數(shù)據(jù)難以解釋。通常情況下，單藥治療和聯(lián)合治療的劑量探索會平行進行。聯(lián)合治療的起始劑量應(yīng)低于單藥治療安全

20、耐受劑量的一個或兩個劑量水平。在將最大可耐受劑量(MaximumTolerableDose,MTD)確定為候選II期推薦劑量(RecommendedPhase2DoseRP2D)之前，應(yīng)有足夠數(shù)量的受試者接受了該劑量治療。劑量選擇對腫瘤藥物研發(fā)項目的成功具有重要作用。RP2D不一定必須是MTD或當(dāng)藥物在所有研究劑量水平下均安全且可耐受時的最大給藥劑量167168169170171172173174175176177178179180181182183184185186187188189190（MaximumAdministratedDose,MAD）,它的確定還需要綜合考慮藥代動力學(xué)（Phar

21、macokinetics,PK、藥效學(xué)（Pharmacodynamics,PD以及所有周期的安全性數(shù)據(jù)。如果仍存在不確定性，可能需要繼續(xù)進行多于一個劑量的進一步研究。同種藥物在單藥治療和聯(lián)合治療之間，實體瘤和血液瘤之間，或不同線次治療之間估計的RP2D都可能不同。（二）單臂試驗和首次人體隊列擴展在抗腫瘤藥物研發(fā)中，通常會在劑量探索階段結(jié)束后在一個或多個腫瘤適應(yīng)癥中開展單臂試驗。這些腫瘤適應(yīng)癥隊列可以由同一治療線次的不同腫瘤類型，或同一腫瘤類型的不同治療線次，或兩者的組合形成。隊列中的受試者可以接受試驗藥物作為單藥治療或聯(lián)合治療（如與標準治療或另一種試驗藥物聯(lián)合）。單臂試驗的研究方案應(yīng)當(dāng)包含足夠

22、的信息，以說明其基于隊列研究目的所確定的樣本量估計的合理性，并明確試驗藥物的抗腫瘤活性大小及需要對其開展進一步研究的依據(jù)。在非隨機隊列中，抗腫瘤活性的評估通常采用多階段設(shè)計來確定，以限制暴露于無效藥物的額外患者數(shù)量。方案還應(yīng)提供關(guān)于是否暫停入組的詳細信息以及受試者參加期中分析的最短隨訪時間。若需要比較不同給藥方案（如兩種候選RP2D,或單藥療法和聯(lián)合療法）之間的安全性和抗腫瘤活性，則需開展更嚴格統(tǒng)計設(shè)計的隨機隊列。若在FIH研究中開展單臂試驗設(shè)計，開始時可能缺乏關(guān)于試驗藥物代謝動力學(xué)的足夠數(shù)據(jù)，或未進行足夠的安全性評估，此時如果快速入組，特別是在有令人興奮的初步信號時，可能使大量受試者暴露于療

23、效未知和毒性特征不清楚的藥物。為了減輕這種風(fēng)險并保護受試者，申辦者必須建立一套完善的操作流程，以方便數(shù)據(jù)收集，實時快速地評估新數(shù)據(jù)，向研究者、機構(gòu)審查委員會（InstitutionalReviewBoard,IRB）及時公布期中分析結(jié)果。申辦191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210211212213214者應(yīng)根據(jù)期中分析結(jié)果盡早暫?；蚪Y(jié)束抗腫瘤活性不足或安全性水平不可接受的隊列入組，或提早終止失敗的研究項目。對于擬進行注冊的擴展隊列研究，應(yīng)明確區(qū)分用于建立藥物活性假設(shè)的患者群體和用于確認該假設(shè)的患者群體。為了達到驗

24、證試驗假設(shè)的目的，建議對用于確認假設(shè)的患者群體開展獨立的臨床試驗，特別是當(dāng)FIH研究已對研究人群和樣本量進行過多次變更時。如果試驗未設(shè)置陽性對照組，則其數(shù)據(jù)必須非常有說服力，才能確證藥物的有效性。對于兩種新型試驗藥物聯(lián)合治療的研究，除非對每種藥物的貢獻都有很好的理解，且能合理分離每種藥物的單獨貢獻，否則不宜采用單臂試驗。四、確證性試驗（一）一般考慮在設(shè)計確證性試驗時，申辦者應(yīng)根據(jù)臨床試驗的目的明確要估計的治療效應(yīng)。申辦者在方案中應(yīng)闡明研究人群、終點指標、治療方案，應(yīng)考慮試驗過程中可能發(fā)生的影響治療效應(yīng)估計的伴發(fā)事件，如死亡、轉(zhuǎn)組等，群體層面的匯總統(tǒng)計量、統(tǒng)計模型以及相應(yīng)的敏感性分析也均應(yīng)事先定

25、義。雖然減少研究人群的異質(zhì)性可能會提高統(tǒng)計檢驗效能，但對目標人群的限制會使新藥在實際應(yīng)用中的效果難以評估。應(yīng)基于證據(jù)選擇最佳可用的治療作為對照。因此，根據(jù)情況一般可以選擇BSC,SOC或研究者選擇性治療作為對照。盲法設(shè)計是確證性試驗控制偏倚的重要手段之一。如果因不同藥物間毒性特征差異明顯而使用開放設(shè)計時，必須采取所有可能的措施來控制潛在的偏倚，比如對申辦者試驗團隊遮蔽關(guān)鍵數(shù)據(jù)。無論采用開放設(shè)計還是雙盲或單盲設(shè)計，對于重要且潛在的可能影響藥物療效的基線協(xié)變量，建議在隨機化時予以考慮，對基線協(xié)變量的校正分析應(yīng)在方案以及統(tǒng)計分析計劃中事先2152162172182192202212222232242

26、25226227228229230231232233234235236237規(guī)定。當(dāng)使用預(yù)測性生物標記物進行分層時，必須預(yù)先規(guī)定生物標記物及其確定生物標記物狀態(tài)（陽性或陰性）的界值，且界值的確定方法必須經(jīng)過科學(xué)驗證并得到公認。確證性試驗的整體I類錯誤率必須嚴格控制在一定水平。如果研究的主要目的中包括對多個人群（例如生物標記物陽性人群和所有患者人群）或多個終點（例如OS、PFS和ORR）進行假設(shè)檢驗時，或者計劃因有效而提前終止試驗的期中分析時，應(yīng)選擇合適的多重性控制策略，并在方案以及統(tǒng)計分析計劃中事先進行詳細規(guī)定。計劃因有效而提前終止試驗的同時需要考慮安全性評價數(shù)據(jù)的充分性。確證性試驗設(shè)計對統(tǒng)計

27、學(xué)考慮要求較高，申辦者應(yīng)就確證性臨床試驗方案以及統(tǒng)計分析計劃中關(guān)鍵技術(shù)問題與審評機構(gòu)開展溝通交流。（二）試驗設(shè)計傳統(tǒng)的固定樣本量的研究設(shè)計用于抗腫瘤藥物臨床試驗時，可參考如ICHE9等相關(guān)的指導(dǎo)原則。隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的快速發(fā)展，一些新穎的試驗設(shè)計在確證性試驗中得以合理應(yīng)用，包括II/III期無縫設(shè)計、生物標記物引導(dǎo)的設(shè)計和主方案設(shè)計等，大大提高了臨床研發(fā)的效率。1,成組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計通常用于按時間順序進行的數(shù)據(jù)監(jiān)測。在設(shè)計成組序貫試驗時，申辦者應(yīng)仔細考慮計劃進行的期中分析次數(shù)和時間點，以及合適的消耗函數(shù)。對于因有效性而提前停止的試驗，鼓勵申辦者繼續(xù)隨訪試驗直至數(shù)據(jù)成熟，以更好地了解試驗

28、藥物的長期臨床獲益。當(dāng)期中分析或最終分析的時間點是由事件驅(qū)動時，主要數(shù)據(jù)集的確定應(yīng)基于達到目標事件數(shù)量時的截止日期。在揭盲分析之前應(yīng)確保在盲態(tài)狀態(tài)下10238239240241242243244245246247248249250251252253254255256257258259260完成數(shù)據(jù)的收集和清理。由于可能存在收集偏倚，揭盲之后收集的數(shù)據(jù)將受到嚴格審查，甚至從分析集中排除。2 .II/III期無縫設(shè)計傳統(tǒng)藥物研發(fā)遵循先進行II期試驗，再進行III期試驗的序貫方法。II期試驗用于臨床概念驗證、劑量選擇、人群選擇甚至終點選擇。在獲得II期數(shù)據(jù)后會決定是否開始III期研究。III期試驗需

29、要時間來計劃、啟動和實施。無縫II/III期設(shè)計試圖消除II期和III期試驗之間的空白期。可以采用操作無縫設(shè)計，將II期試驗受試者排除在主要分析之外，也可以采用推斷無縫設(shè)計，在主要分析中納入II期試驗受試者。前者不需要對I類錯誤的控制進行多重性調(diào)整，但對于后者，則可能需要根據(jù)適應(yīng)性的性質(zhì)和假設(shè)檢驗策略做出相應(yīng)的調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計的具體操作可參考國內(nèi)與適應(yīng)性設(shè)計有關(guān)的指導(dǎo)原則。在決定采取無縫設(shè)計而不是序貫設(shè)計之前，應(yīng)考慮兩個重要因素。首先，從II期試驗無縫過渡到III期試驗時有足夠的信息來支持合理決策。這通常取決于參與II期數(shù)據(jù)分析的受試者人數(shù)以及II期試驗采用的終點指標是否對決策有幫助。第二，操

30、作層面上可以順利實施。無縫設(shè)計要求能夠迅速地對數(shù)據(jù)進行清理和分析，快速增加III期入組人數(shù)，并能夠加快藥物上市的進程。決定采用操作無縫設(shè)計或者推斷無縫設(shè)計的關(guān)鍵考慮因素在于II期試驗中適應(yīng)性決策的復(fù)雜性。一般來說，和操作無縫設(shè)計不同，II期和III期試驗結(jié)果之間的一致性對推斷無縫設(shè)計來說更為重要。雖然無縫II/III期設(shè)計在加速藥物研發(fā)方面具有很好的前景，但在采取此策略之前，需要全面權(quán)衡不同方法的優(yōu)缺點。在開始試驗之前，需要解決試驗操作方面和統(tǒng)計方面的問題，并與監(jiān)管部門進行溝通。3 .生物標記物引導(dǎo)的設(shè)計112612622632642652662672682692702712722732742

31、75276277278279280281282為了優(yōu)化試驗藥物的獲益-風(fēng)險特征，確定適當(dāng)?shù)哪繕巳巳褐陵P(guān)重要。合適的生物標志物可以通過各種不同的診斷方法（如轉(zhuǎn)錄物的表達譜分析、差異抗原表達、遺傳診斷，包括下一代測序等）來識別和測量。由于多種可能性的存在，判斷哪些生物標志物可以預(yù)測藥物活性，以及如何在早期開發(fā)過程中確定生物標志物的臨界值仍是一個挑戰(zhàn)。為減少選擇偏倚，應(yīng)事先將研究受試者分成兩組，并指定用于發(fā)現(xiàn)和確認生物標志物的訓(xùn)練集和驗證集。每次調(diào)查新的生物標志物時，都需要重復(fù)這個產(chǎn)生和檢驗假設(shè)的過程?；趩伪墼囼灠l(fā)現(xiàn)的預(yù)測型生物標志物，不論其研究實施得如何嚴格，實際仍存在只是一種預(yù)后型生物標志物（

32、可采用前瞻性流行病學(xué)研究以評估其預(yù)后效果）或者是僅能預(yù)測短期腫瘤反應(yīng)的生物志記物（需要進行更長時間的隨訪）的可能。在隨后的確證性試驗設(shè)計中，必須考慮到上述不確定性。例如，當(dāng)涉及到兩個亞組人群之間的口分配時，若采取逐步下降法，則需要非常確定檢驗的層級性，而前期數(shù)據(jù)對此無法提供充分支持，此時最好能選取恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行0c拆分。止匕外，對于I類錯誤率控制的考慮，在涉及人群選擇和擴展的統(tǒng)計設(shè)計中會更加復(fù)雜。在正式開展試驗前，應(yīng)衡量各種設(shè)計方案的利弊，并妥善解決監(jiān)管部門所關(guān)注的問題。4 .主方案設(shè)計在單一方案下同時檢測多種試驗藥物和/或多個腫瘤適應(yīng)癥，且無需為每次試驗制定新方案的試驗設(shè)計，稱為主方案設(shè)計。

33、它包括籃式設(shè)計、傘式設(shè)計和平臺設(shè)計。在研究多個預(yù)測型生物標志物的情況下，主方案設(shè)計會變得更加復(fù)雜。12283284285286287288289290291292293294295296297298299300301302303304305在有或無生物標記物富集的患者人群中同時研究一種試驗藥物在多個腫瘤適應(yīng)癥中的試驗，被稱為籃式試驗。確證性籃式試驗的主要研究人群通常包括具有獨特分子標記的患者?？紤]到無效的腫瘤隊列可能會稀釋整體治療效果，因此腫瘤適應(yīng)癥的初步選擇必須基于重要的科學(xué)和臨床證據(jù)，以便為數(shù)據(jù)合并奠定堅實的基礎(chǔ)，降低試驗失敗的風(fēng)險?；谄谥蟹治鰯?shù)據(jù)將療效較差的腫瘤隊列從最終的合并分析中去

34、除可以進一步將風(fēng)險降至最低，但可能會導(dǎo)致整體I類錯誤控制方面的問題，需要進行適當(dāng)?shù)亩嘀匦哉{(diào)整。去掉無效隊列后，剩余腫瘤隊列的樣本量也將進行重新調(diào)整，以維持最終合并分析的統(tǒng)計效能。在這種情況下，樣本量重新調(diào)整策略必須事先制定并與監(jiān)管部門達成一致。如果I類錯誤能夠得到適當(dāng)控制，確證性籃式試驗也可以考慮其它如貝葉斯等設(shè)計方法。無論采用哪種設(shè)計方法進行籃式試驗，在合并分析中拒絕全局原假設(shè)并不意味著試驗藥物在所有參與合并分析的腫瘤適應(yīng)癥中同樣有效，也不意味III期試驗相似，監(jiān)管部門基于確證性籃式試驗做出是否批準藥物上市或同意說明書范圍的決定將取決于額外分析的結(jié)果（例如合并分析中的治療效果是否主要由某特定

35、腫瘤適應(yīng)癥子集所決定，試驗藥物的獲益-風(fēng)險特征在單個腫瘤隊列中是否有利）。另外也可能需要通過上市后研究進一步證實臨床獲益。作為籃式試驗的補充，傘式試驗可以在同一腫瘤適應(yīng)癥中同時研究多種試驗藥物。傘式試驗中試驗藥物可以持續(xù)的加入或移出。當(dāng)有多個試驗組（或藥物隊列）開放入組時，應(yīng)該采用隨機化設(shè)計。隨機化比率可以根據(jù)試驗中新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)進行調(diào)整，以傾向于更有前景的治療組，并提前終止無效治療組。由于試驗藥物的研究是在同一個平臺上進行，且通常在某些特定的13306307308309310311312313314315316317318319320321322323324325326327328329330

36、331332333研究中心開展，因而不同藥物隊列之間患者群體的異質(zhì)性可能較小，試驗藥物之間的比較也會比單獨研究的結(jié)果更可信。雖然單臂傘式/平臺試驗可能因療效證據(jù)顯著的數(shù)據(jù)結(jié)果獲得附條件批準，但采用隨機對照設(shè)計的傘式/平臺試驗可能更適合常規(guī)批準。隨機對照傘式/平臺試驗可看作一種特殊類型的多臂III期試驗，因此可遵循相同的原則進行多重性調(diào)整。如果試驗的重點在于分別回答每一種治療的療效問題，而不是為了得到總體療效的單個結(jié)論聲明，則與單獨的對照試驗相比，采用共同對照的單組傘式/平臺試驗的總體I類錯誤率總是更低。但是，如果試驗中包含了同一治療的不同劑量組，則必需進行多重性調(diào)整以回答該治療的療效問題。若試

37、驗中同時采用了響應(yīng)適應(yīng)性隨機化或其他適應(yīng)性設(shè)計，多重性問題的控制將更為復(fù)雜。在隨機對照傘式/平臺試驗中，試驗組和對照組之間的主要比較一般應(yīng)基于同一時期隨機分配的受試者。參考文獻1. BretzF,MaurerW,BrannathW,etal.Agraphicalapproachtosequentiallyrejectivemultipletestprocedures.StatisticsinMedicine2009;28:586-604.2. ChapmanPB,HauschildA,RobertC,etal.Improvedsurvivalwithvemurafenibinmelanomaw

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