抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則

1、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年7月目錄一、弓I言1二、療效終點(diǎn)1（一）總生存期（OS）2（二）客觀(guān)緩解率（ORR）3（三）無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）4（四）患者報(bào)告結(jié)局（PRO）6三、探索性試驗(yàn)6（一）劑量探索設(shè)計(jì)6（二）單臂試驗(yàn)和首次人體隊(duì)列擴(kuò)展8四、確證性試驗(yàn)9（一）一般考慮9（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)101 .成組序貫設(shè)計(jì)102 .II/III期無(wú)縫設(shè)計(jì)113 .生物標(biāo)記物引導(dǎo)的設(shè)計(jì)114 .主方案設(shè)計(jì)12參考文獻(xiàn)14附錄1.詞匯表16附錄2.中英文對(duì)照171234567891011121314151617181920212223抗腫瘤藥物臨床

2、試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則一、引言與其他治療領(lǐng)域一樣，抗腫瘤藥物在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該有足夠的基于臨床前實(shí)驗(yàn)和既往人體試驗(yàn)的科學(xué)證據(jù)顯示某(些)劑量的試驗(yàn)藥物在目標(biāo)人群的安全性。臨床試驗(yàn)的主要目的是針對(duì)藥物研發(fā)提出相關(guān)的臨床問(wèn)題，通過(guò)恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析科學(xué)地回答這些問(wèn)題。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RandomizedControlledTrial,RCT)是評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)，如果無(wú)法開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，則有效性和安全性結(jié)論的證據(jù)力度將會(huì)有所下降。在臨床研究過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案實(shí)施，并高質(zhì)量地收集數(shù)據(jù)。由于腫瘤通常是嚴(yán)重危及生命的疾病，臨床用藥很大程度上存在未被滿(mǎn)足的需求，所以抗腫瘤藥物

3、的臨床研發(fā)有其特殊性。比如，早期臨床試驗(yàn)以患者為研究對(duì)象，而不是健康受試者；某些情形下利用單臂試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)注冊(cè)上市等。針對(duì)不同腫瘤適應(yīng)癥，申辦者應(yīng)有不同的臨床研發(fā)策略考慮，探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)在不同的研發(fā)項(xiàng)目計(jì)劃中要達(dá)到的目的與作用也會(huì)不同。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是決定研發(fā)成功與否的重要因素之一。良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不僅有助于達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康模瑫r(shí)還能提高研發(fā)效率。創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和方法層出不窮，通過(guò)不斷實(shí)踐，抗腫瘤藥物研發(fā)和審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)都在逐步豐富。本指導(dǎo)原則旨在針對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)問(wèn)題，提供科學(xué)建議，為申辦者開(kāi)展抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)提供參考。本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀(guān)點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著

4、研究和認(rèn)識(shí)的深入將不斷修訂和完善。二、療效終點(diǎn)2425262728293031323334353637383940414243444546抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)最常用的療效終點(diǎn)有總生存期（OverallSurvival,OS）、客觀(guān)緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（ProgressionFreeSurvival,PFS等。（一）總生存期（OS）總生存期是指從隨機(jī)化開(kāi)始（或單臂試驗(yàn)中治療開(kāi)始）到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。OS相對(duì)客觀(guān)并且精確可測(cè)，是隨機(jī)臨床試驗(yàn)中衡量抗腫瘤藥物臨床獲益的最可靠終點(diǎn)。OS通常應(yīng)在意向治療（Intention-To-Treat,IT

5、T）人群中進(jìn)行分析。ITT分析應(yīng)包括所有根據(jù)預(yù)先制定的研究方案參與隨機(jī)化的受試者，不考慮不依從、方案偏離、退出以及隨機(jī)化后發(fā)生的任何事件。由于失訪(fǎng)的受試者往往具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，如果兩組之間的刪失時(shí)間或刪失比例不平衡有可能會(huì)導(dǎo)致分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此需對(duì)組間刪失模式的均衡性進(jìn)行評(píng)估，還應(yīng)保證分析時(shí)所有受試者使用的是隨訪(fǎng)截止日期收集到的最及時(shí)更新的生存數(shù)據(jù)。在安全性特征可接受的情況下，OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性改善通常被視為具有臨床意義，可用來(lái)支持試驗(yàn)藥物的常規(guī)新藥上市申請(qǐng)。對(duì)OS的假設(shè)檢驗(yàn)通?；趌og-rank檢驗(yàn)，而Cox回歸模型通常用于估計(jì)治療效果（風(fēng)險(xiǎn)比）。生存概率用Kaplan-Meie

6、r方法計(jì)算，并用生存曲線(xiàn)呈現(xiàn)。無(wú)論事件何時(shí)發(fā)生，log-rank檢驗(yàn)對(duì)所有事件均賦予相同的權(quán)重。如果采用分層log-rank檢驗(yàn)，分層因素一般需要從隨機(jī)化分層因素中預(yù)先選定。如果懷疑風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的非比例性，也可以考慮采用其它加權(quán)方法。然而，對(duì)等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)的輕微偏離在實(shí)際中比較常見(jiàn)，且根據(jù)既往的臨床經(jīng)驗(yàn)預(yù)測(cè)隨時(shí)間變化的風(fēng)險(xiǎn)比模式極為困難。因此，在采用不同加權(quán)方法之前，應(yīng)充分考慮其利弊，并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。474849505152535455565758596061626364656667686970比較不同試驗(yàn)的OS是不可靠的，因不同試驗(yàn)在患者選擇、標(biāo)準(zhǔn)治療（StandardofCareSOC）

7、以及最佳支持治療（BestSupportiveCare,BSC）等方面均可能存在異質(zhì)性，因此在單臂試驗(yàn)中使用和解讀OS應(yīng)謹(jǐn)慎。（二）客觀(guān)緩解率（ORR）對(duì)于許多腫瘤類(lèi)型，可以直接利用腫瘤影像學(xué)進(jìn)行疾病評(píng)估，受試者的治療策略通?；谀[瘤測(cè)量結(jié)果和臨床癥狀。客觀(guān)緩解率是指按照公認(rèn)的緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如實(shí)體瘤RECIST1.1版），腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，它是基于腫瘤測(cè)量的最普遍的終點(diǎn)。實(shí)體瘤的緩解可以是完全緩解（CompleteResponse,CR）或部分緩解（PartialResponse,PFR,對(duì)于非實(shí)體瘤的評(píng)估則有一些其它評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。單獨(dú)使用ORR可能無(wú)法充分

8、描述試驗(yàn)藥物的抗腫瘤活性，故需要同時(shí)分析緩解持續(xù)時(shí)間（即從腫瘤緩解到疾病進(jìn)展經(jīng)歷的時(shí)間）和至緩解時(shí)間。對(duì)于通過(guò)穩(wěn)定疾病DiseaseControlRate,DCR）,該指標(biāo)不僅考慮疾病緩解病例，還包括疾病維持穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)一定時(shí)間的病例。腫瘤大小隨時(shí)間相對(duì)于基線(xiàn)的變化通常被視為連續(xù)變量，可利用瀑布圖進(jìn)行描述，幫助評(píng)估抗腫瘤活性。對(duì)于擬進(jìn)行注冊(cè)的試驗(yàn)（單臂或隨機(jī)），主要ORR分析通?；诿B(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BlindedIndependentCentralReview,BICR）的腫瘤測(cè)量和緩解評(píng)估。初始緩解通常需要在后續(xù)的評(píng)估中再次確認(rèn)。在臨床實(shí)踐中，由研究者決定是否繼續(xù)治療受試者，而當(dāng)各中

9、心研究者和BICR之間對(duì)緩解評(píng)估不一致時(shí)可能導(dǎo)致ORR的分析效率下降甚至產(chǎn)生偏倚，因此，為了盡量減少不一致的影響，不提倡過(guò)早停止治療。在隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于研究者有豐富腫瘤評(píng)估經(jīng)驗(yàn)的常見(jiàn)腫瘤類(lèi)型，對(duì)BICR的要求是可選的，但應(yīng)保存腫瘤影像學(xué)資料以便稽查和核查。717273747576777879808182838485868788899091929394與OS一樣，ORR一般應(yīng)在ITT人群（單臂設(shè)計(jì)里的全部治療人群）中進(jìn)行分析，探索性試驗(yàn)也應(yīng)如此。在ITT分析中，對(duì)于第一次腫瘤評(píng)估之前退出試驗(yàn)的受試者，不論何種退出原因，都被認(rèn)為是非緩解者。ITT分析可以使當(dāng)前試驗(yàn)結(jié)果與歷史對(duì)照結(jié)果的比較更

10、可靠，因?yàn)楹笳咄ǔ；诖_證性試驗(yàn)中的ITT人群。同樣，緩解評(píng)估應(yīng)基于與歷史對(duì)照相同的緩解標(biāo)準(zhǔn)才具有可比性。例如，如果歷史對(duì)照數(shù)據(jù)是基于RECIST緩解標(biāo)準(zhǔn)，那么在當(dāng)前試驗(yàn)里也應(yīng)該使用同樣的標(biāo)準(zhǔn)。（三）無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)進(jìn)展生存期是指從隨機(jī)化開(kāi)始（或單臂試驗(yàn)中治療開(kāi)始）至腫瘤進(jìn)展或死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間。與PFS類(lèi)似的終點(diǎn)還包括無(wú)病生存期（DiseaseFreeSurvival,DFS）,是指從隨機(jī)化開(kāi)始（或單臂試驗(yàn)中治療開(kāi)始）至疾病復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，多用于評(píng)價(jià)手術(shù)治療或放療后的輔助治療。無(wú)事件生存期（EventFreeSurvival,EFS）是指從隨機(jī)化開(kāi)始（或單臂試

11、驗(yàn)中治療開(kāi)始）到首次發(fā)生以下任何事件的時(shí)間：疾病進(jìn)展而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療、局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、任何原因?qū)е碌乃劳龅?，多用于評(píng)價(jià)手術(shù)治療或放療前的輔助治療。類(lèi)似的終點(diǎn)還包括至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimeToProgression,TTP）和至治療失敗時(shí)間（TimeToTreatmentFailure,TTF）,但這兩種終點(diǎn)的分析結(jié)果通常不能作為研究結(jié)論的主要證據(jù)，因?yàn)樗鼈儼纳嫘畔⒉蝗鏟FS充分。腫瘤進(jìn)展的確切定義對(duì)基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)至關(guān)重要，應(yīng)事先在方案中予以明確。與ORR一樣，進(jìn)展的定義應(yīng)遵循既定的緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。同樣，對(duì)于擬進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)的試驗(yàn)，主要PFS分析通常應(yīng)基于盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR

12、）評(píng)估的腫瘤測(cè)量和緩解評(píng)估，但應(yīng)盡量減少研究者和BICR之間評(píng)估的不一致（如對(duì)各中心研究者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和教育）。與ORR不同，9596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118PFS在單臂試驗(yàn)中難以解釋?zhuān)驗(yàn)橐恍┦茉囌呒词箾](méi)有積極治療也可能維持很長(zhǎng)時(shí)間的病情穩(wěn)定。因此，以PFS為主要終點(diǎn)的注冊(cè)試驗(yàn)必須設(shè)置對(duì)照組。區(qū)間刪失，即疾病進(jìn)展發(fā)生在腫瘤評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的區(qū)間中，是PFS分析所面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)性問(wèn)題。在腫瘤評(píng)估時(shí)，根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷為疾病進(jìn)展實(shí)際上僅意味著在上一次評(píng)估和當(dāng)前評(píng)估的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了進(jìn)展。由此導(dǎo)致的結(jié)果

13、是PFS的判定受到評(píng)估時(shí)間設(shè)計(jì)的影響。如果試驗(yàn)組和對(duì)照組的評(píng)估時(shí)間間隔不同，則PFS中位生存期的比較將會(huì)被引入偏倚。盡管基于區(qū)間刪失的分析方法能在一定程度上考慮個(gè)體間采用不同評(píng)估時(shí)間設(shè)計(jì)對(duì)PFS的影響,但是為提高估計(jì)的準(zhǔn)確性，降低分析和結(jié)果解釋的復(fù)雜性，強(qiáng)烈建議采用相同評(píng)估時(shí)間的設(shè)計(jì)。信息刪失是PFS分析的另一個(gè)更具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。信息刪失可能由多種原因?qū)е?，常?jiàn)的有四種：盡管沒(méi)有疾病進(jìn)展的證據(jù)，但受試者可能在試驗(yàn)期間使用了其它某種抗腫瘤治療而違背了方案；受試者可能基于某中心研究者的進(jìn)展判斷而終止治療，但評(píng)估結(jié)果被BICR否定；受試者可能在沒(méi)有任何疾病進(jìn)展的證據(jù)下因毒性而終止治療，如果腫瘤評(píng)估因

14、此停止，其真實(shí)結(jié)果將是未知的；由于基礎(chǔ)疾病的惡化，受試者的實(shí)際評(píng)估時(shí)間可能偏離計(jì)劃時(shí)間。在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，當(dāng)試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥具有相似的安全性特征或選擇BICR時(shí)，可有效降低信息刪失帶來(lái)的影響。然而，當(dāng)隨機(jī)試驗(yàn)是開(kāi)放性的或涉及具有不同安全性特征的試驗(yàn)藥物時(shí)，容易受信息刪失的影響。對(duì)PFS的分析應(yīng)遵循ITT原則。如果在計(jì)劃外評(píng)估期間監(jiān)測(cè)到進(jìn)展，則應(yīng)根據(jù)記錄的進(jìn)展時(shí)間作為進(jìn)展日期，而不是基于計(jì)劃的評(píng)估時(shí)間。分析時(shí)應(yīng)確保使用所有受試者（包括那些終止治療而沒(méi)有記錄進(jìn)展的受試者）最新的腫瘤評(píng)估信息。刪失時(shí)間分析可能有助于揭示兩個(gè)治療組之間的隨訪(fǎng)失衡。研究者和BICR對(duì)疾病進(jìn)展評(píng)估的差異性是PFS分析中的重

15、要問(wèn)題。對(duì)PFS分析時(shí)，應(yīng)常規(guī)對(duì)此差異性進(jìn)行分析，并研究其在組間是否平衡。生存數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)方法在很大程度上依賴(lài)于非信息性刪失假設(shè)的有效性，當(dāng)懷疑其有效性時(shí)，建議進(jìn)行相應(yīng)的敏感性分析。例如，針對(duì)上述導(dǎo)致信息刪失的前兩種原因，把進(jìn)展的定義改為與臨床判斷更接近的治療失敗的敏感性分析。119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138139140141142PFS通常被視為右刪失時(shí)間-事件變量，并采用與OS相同的方法進(jìn)行分析。但要注意，在有些試驗(yàn)中，用中位PFS估計(jì)值解釋藥物療效可能是不真實(shí)的。例如，兩個(gè)治療組的風(fēng)險(xiǎn)比反映了較大的

16、治療效果，但其中位PFS可能大致相同。這種情況下，在臨床重要時(shí)間點(diǎn)（例如一年）的生存率和限制性平均存活時(shí)間（即部分生存曲線(xiàn)下面積）可能是可行的考慮指標(biāo)。受試者遵循的相同評(píng)估時(shí)間表也會(huì)導(dǎo)致相同的事件時(shí)間。在Cox回歸模型下估計(jì)治療效果時(shí)，推薦使用精確（或近似精確）方法處理相同的事件時(shí)間。樣本量計(jì)算時(shí)，應(yīng)該注意由于區(qū)間刪失而導(dǎo)致的信息丟失，因?yàn)閷FS視為右刪失時(shí)間-事件變量的傳統(tǒng)做法可能會(huì)高估檢驗(yàn)效能。相對(duì)于至疾病進(jìn)展時(shí)間，當(dāng)評(píng)估時(shí)間間隔較長(zhǎng)時(shí)，PFS的這個(gè)問(wèn)題更為明顯。（四）患者報(bào)告結(jié)局（PRO）患者報(bào)告結(jié)局是直接來(lái)自患者的關(guān)于其癥狀、健康相關(guān)生活質(zhì)量、治療依從性以及治療滿(mǎn)意度的報(bào)告。雖然在抗

17、腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中收集PRO數(shù)據(jù)越來(lái)越常見(jiàn)，但此類(lèi)測(cè)量指標(biāo)在評(píng)價(jià)方面尚存在諸多問(wèn)題，如使用量表的信度、效度和反應(yīng)度等。止匕外，PRO測(cè)量指標(biāo)還容易受到缺失數(shù)據(jù)的影響，應(yīng)該采用合適的方法處理缺失數(shù)據(jù)。因此該指標(biāo)較少作為上市申請(qǐng)的主要證據(jù)。為了更好地理解試驗(yàn)結(jié)果的重要性和相關(guān)性，應(yīng)該對(duì)PRO與其他療效終點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行探索。三、探索性試驗(yàn)（一）劑量探索設(shè)計(jì)143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166I期抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)通常是試驗(yàn)藥物首次進(jìn)入人體(FirstinHuman,FIH)的試驗(yàn)。I期臨床試

18、驗(yàn)劑量遞增的原則是盡可能避免受試者不必要地暴露于低于或高于治療劑量的治療(即盡可能多地在治療劑量范圍內(nèi)治療受試者)，同時(shí)保證安全性和快速入組。I期臨床試驗(yàn)的劑量遞增方法分為兩大類(lèi)：一是基于規(guī)則的設(shè)計(jì)，包括傳統(tǒng)的3+3設(shè)計(jì)及其衍生設(shè)計(jì)，不依賴(lài)于統(tǒng)計(jì)建模；二是基于模型的設(shè)計(jì)，如連續(xù)重新評(píng)估方法(ContinuousReassessmenMethod,CRM)。一些新興的模型輔助方法如改良毒性概率區(qū)間(ModifiedToxicityProbabilityInterval,mTPI)設(shè)計(jì)和貝葉斯最優(yōu)區(qū)間(BayesianOptimalInterval,BOIN)設(shè)計(jì)，雖然基于模型而建立，但允許預(yù)先指

19、定劑量遞增的規(guī)則。這些方法易于實(shí)施，具有選擇目標(biāo)毒性概率和隊(duì)列大小的靈活性，還具有與基于模型的設(shè)計(jì)相當(dāng)?shù)男阅?。為了盡可能減少接受可能低于治療劑量的受試者人數(shù)，I期劑量探索可從加速滴定設(shè)計(jì)開(kāi)始，加速滴定部分通常在每個(gè)劑量水平招募1-3名受試者,并以發(fā)生2級(jí)或更高的非疾病相關(guān)毒性事件作為結(jié)束。加速滴定部分結(jié)束后，將采用正式的劑量遞增方法進(jìn)行劑量探索。在某些情況下，也可考慮采取患者內(nèi)劑量遞增(即受試者在后續(xù)治療周期中的劑量水平高于其在第一個(gè)周期接受的劑量)，但通常會(huì)導(dǎo)致第一個(gè)周期之后的安全性和耐受性數(shù)據(jù)難以解釋。通常情況下，單藥治療和聯(lián)合治療的劑量探索會(huì)平行進(jìn)行。聯(lián)合治療的起始劑量應(yīng)低于單藥治療安全

20、耐受劑量的一個(gè)或兩個(gè)劑量水平。在將最大可耐受劑量(MaximumTolerableDose,MTD)確定為候選II期推薦劑量(RecommendedPhase2DoseRP2D)之前，應(yīng)有足夠數(shù)量的受試者接受了該劑量治療。劑量選擇對(duì)腫瘤藥物研發(fā)項(xiàng)目的成功具有重要作用。RP2D不一定必須是MTD或當(dāng)藥物在所有研究劑量水平下均安全且可耐受時(shí)的最大給藥劑量167168169170171172173174175176177178179180181182183184185186187188189190（MaximumAdministratedDose,MAD）,它的確定還需要綜合考慮藥代動(dòng)力學(xué)（Phar

21、macokinetics,PK、藥效學(xué)（Pharmacodynamics,PD以及所有周期的安全性數(shù)據(jù)。如果仍存在不確定性，可能需要繼續(xù)進(jìn)行多于一個(gè)劑量的進(jìn)一步研究。同種藥物在單藥治療和聯(lián)合治療之間，實(shí)體瘤和血液瘤之間，或不同線(xiàn)次治療之間估計(jì)的RP2D都可能不同。（二）單臂試驗(yàn)和首次人體隊(duì)列擴(kuò)展在抗腫瘤藥物研發(fā)中，通常會(huì)在劑量探索階段結(jié)束后在一個(gè)或多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥中開(kāi)展單臂試驗(yàn)。這些腫瘤適應(yīng)癥隊(duì)列可以由同一治療線(xiàn)次的不同腫瘤類(lèi)型，或同一腫瘤類(lèi)型的不同治療線(xiàn)次，或兩者的組合形成。隊(duì)列中的受試者可以接受試驗(yàn)藥物作為單藥治療或聯(lián)合治療（如與標(biāo)準(zhǔn)治療或另一種試驗(yàn)藥物聯(lián)合）。單臂試驗(yàn)的研究方案應(yīng)當(dāng)包含足夠

22、的信息，以說(shuō)明其基于隊(duì)列研究目的所確定的樣本量估計(jì)的合理性，并明確試驗(yàn)藥物的抗腫瘤活性大小及需要對(duì)其開(kāi)展進(jìn)一步研究的依據(jù)。在非隨機(jī)隊(duì)列中，抗腫瘤活性的評(píng)估通常采用多階段設(shè)計(jì)來(lái)確定，以限制暴露于無(wú)效藥物的額外患者數(shù)量。方案還應(yīng)提供關(guān)于是否暫停入組的詳細(xì)信息以及受試者參加期中分析的最短隨訪(fǎng)時(shí)間。若需要比較不同給藥方案（如兩種候選RP2D,或單藥療法和聯(lián)合療法）之間的安全性和抗腫瘤活性，則需開(kāi)展更嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的隨機(jī)隊(duì)列。若在FIH研究中開(kāi)展單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，開(kāi)始時(shí)可能缺乏關(guān)于試驗(yàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的足夠數(shù)據(jù)，或未進(jìn)行足夠的安全性評(píng)估，此時(shí)如果快速入組，特別是在有令人興奮的初步信號(hào)時(shí)，可能使大量受試者暴露于療

23、效未知和毒性特征不清楚的藥物。為了減輕這種風(fēng)險(xiǎn)并保護(hù)受試者，申辦者必須建立一套完善的操作流程，以方便數(shù)據(jù)收集，實(shí)時(shí)快速地評(píng)估新數(shù)據(jù)，向研究者、機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（InstitutionalReviewBoard,IRB）及時(shí)公布期中分析結(jié)果。申辦191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210211212213214者應(yīng)根據(jù)期中分析結(jié)果盡早暫?；蚪Y(jié)束抗腫瘤活性不足或安全性水平不可接受的隊(duì)列入組，或提早終止失敗的研究項(xiàng)目。對(duì)于擬進(jìn)行注冊(cè)的擴(kuò)展隊(duì)列研究，應(yīng)明確區(qū)分用于建立藥物活性假設(shè)的患者群體和用于確認(rèn)該假設(shè)的患者群體。為了達(dá)到驗(yàn)

24、證試驗(yàn)假設(shè)的目的，建議對(duì)用于確認(rèn)假設(shè)的患者群體開(kāi)展獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，特別是當(dāng)FIH研究已對(duì)研究人群和樣本量進(jìn)行過(guò)多次變更時(shí)。如果試驗(yàn)未設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組，則其數(shù)據(jù)必須非常有說(shuō)服力，才能確證藥物的有效性。對(duì)于兩種新型試驗(yàn)藥物聯(lián)合治療的研究，除非對(duì)每種藥物的貢獻(xiàn)都有很好的理解，且能合理分離每種藥物的單獨(dú)貢獻(xiàn)，否則不宜采用單臂試驗(yàn)。四、確證性試驗(yàn)（一）一般考慮在設(shè)計(jì)確證性試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的明確要估計(jì)的治療效應(yīng)。申辦者在方案中應(yīng)闡明研究人群、終點(diǎn)指標(biāo)、治療方案，應(yīng)考慮試驗(yàn)過(guò)程中可能發(fā)生的影響治療效應(yīng)估計(jì)的伴發(fā)事件，如死亡、轉(zhuǎn)組等，群體層面的匯總統(tǒng)計(jì)量、統(tǒng)計(jì)模型以及相應(yīng)的敏感性分析也均應(yīng)事先定

25、義。雖然減少研究人群的異質(zhì)性可能會(huì)提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，但對(duì)目標(biāo)人群的限制會(huì)使新藥在實(shí)際應(yīng)用中的效果難以評(píng)估。應(yīng)基于證據(jù)選擇最佳可用的治療作為對(duì)照。因此，根據(jù)情況一般可以選擇BSC,SOC或研究者選擇性治療作為對(duì)照。盲法設(shè)計(jì)是確證性試驗(yàn)控制偏倚的重要手段之一。如果因不同藥物間毒性特征差異明顯而使用開(kāi)放設(shè)計(jì)時(shí)，必須采取所有可能的措施來(lái)控制潛在的偏倚，比如對(duì)申辦者試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)遮蔽關(guān)鍵數(shù)據(jù)。無(wú)論采用開(kāi)放設(shè)計(jì)還是雙盲或單盲設(shè)計(jì)，對(duì)于重要且潛在的可能影響藥物療效的基線(xiàn)協(xié)變量，建議在隨機(jī)化時(shí)予以考慮，對(duì)基線(xiàn)協(xié)變量的校正分析應(yīng)在方案以及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先2152162172182192202212222232242

26、25226227228229230231232233234235236237規(guī)定。當(dāng)使用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物進(jìn)行分層時(shí)，必須預(yù)先規(guī)定生物標(biāo)記物及其確定生物標(biāo)記物狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）的界值，且界值的確定方法必須經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證并得到公認(rèn)。確證性試驗(yàn)的整體I類(lèi)錯(cuò)誤率必須嚴(yán)格控制在一定水平。如果研究的主要目的中包括對(duì)多個(gè)人群（例如生物標(biāo)記物陽(yáng)性人群和所有患者人群）或多個(gè)終點(diǎn)（例如OS、PFS和ORR）進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，或者計(jì)劃因有效而提前終止試驗(yàn)的期中分析時(shí)，應(yīng)選擇合適的多重性控制策略，并在方案以及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。計(jì)劃因有效而提前終止試驗(yàn)的同時(shí)需要考慮安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的充分性。確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)統(tǒng)計(jì)

27、學(xué)考慮要求較高，申辦者應(yīng)就確證性臨床試驗(yàn)方案以及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題與審評(píng)機(jī)構(gòu)開(kāi)展溝通交流。（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)傳統(tǒng)的固定樣本量的研究設(shè)計(jì)用于抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，可參考如ICHE9等相關(guān)的指導(dǎo)原則。隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的快速發(fā)展，一些新穎的試驗(yàn)設(shè)計(jì)在確證性試驗(yàn)中得以合理應(yīng)用，包括II/III期無(wú)縫設(shè)計(jì)、生物標(biāo)記物引導(dǎo)的設(shè)計(jì)和主方案設(shè)計(jì)等，大大提高了臨床研發(fā)的效率。1,成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)通常用于按時(shí)間順序進(jìn)行的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)。在設(shè)計(jì)成組序貫試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)仔細(xì)考慮計(jì)劃進(jìn)行的期中分析次數(shù)和時(shí)間點(diǎn)，以及合適的消耗函數(shù)。對(duì)于因有效性而提前停止的試驗(yàn)，鼓勵(lì)申辦者繼續(xù)隨訪(fǎng)試驗(yàn)直至數(shù)據(jù)成熟，以更好地了解試驗(yàn)

28、藥物的長(zhǎng)期臨床獲益。當(dāng)期中分析或最終分析的時(shí)間點(diǎn)是由事件驅(qū)動(dòng)時(shí)，主要數(shù)據(jù)集的確定應(yīng)基于達(dá)到目標(biāo)事件數(shù)量時(shí)的截止日期。在揭盲分析之前應(yīng)確保在盲態(tài)狀態(tài)下10238239240241242243244245246247248249250251252253254255256257258259260完成數(shù)據(jù)的收集和清理。由于可能存在收集偏倚，揭盲之后收集的數(shù)據(jù)將受到嚴(yán)格審查，甚至從分析集中排除。2 .II/III期無(wú)縫設(shè)計(jì)傳統(tǒng)藥物研發(fā)遵循先進(jìn)行II期試驗(yàn)，再進(jìn)行III期試驗(yàn)的序貫方法。II期試驗(yàn)用于臨床概念驗(yàn)證、劑量選擇、人群選擇甚至終點(diǎn)選擇。在獲得II期數(shù)據(jù)后會(huì)決定是否開(kāi)始III期研究。III期試驗(yàn)需

29、要時(shí)間來(lái)計(jì)劃、啟動(dòng)和實(shí)施。無(wú)縫II/III期設(shè)計(jì)試圖消除II期和III期試驗(yàn)之間的空白期?？梢圆捎貌僮鳠o(wú)縫設(shè)計(jì)，將II期試驗(yàn)受試者排除在主要分析之外，也可以采用推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)，在主要分析中納入II期試驗(yàn)受試者。前者不需要對(duì)I類(lèi)錯(cuò)誤的控制進(jìn)行多重性調(diào)整，但對(duì)于后者，則可能需要根據(jù)適應(yīng)性的性質(zhì)和假設(shè)檢驗(yàn)策略做出相應(yīng)的調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的具體操作可參考國(guó)內(nèi)與適應(yīng)性設(shè)計(jì)有關(guān)的指導(dǎo)原則。在決定采取無(wú)縫設(shè)計(jì)而不是序貫設(shè)計(jì)之前，應(yīng)考慮兩個(gè)重要因素。首先，從II期試驗(yàn)無(wú)縫過(guò)渡到III期試驗(yàn)時(shí)有足夠的信息來(lái)支持合理決策。這通常取決于參與II期數(shù)據(jù)分析的受試者人數(shù)以及II期試驗(yàn)采用的終點(diǎn)指標(biāo)是否對(duì)決策有幫助。第二，操

30、作層面上可以順利實(shí)施。無(wú)縫設(shè)計(jì)要求能夠迅速地對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清理和分析，快速增加III期入組人數(shù)，并能夠加快藥物上市的進(jìn)程。決定采用操作無(wú)縫設(shè)計(jì)或者推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)的關(guān)鍵考慮因素在于II期試驗(yàn)中適應(yīng)性決策的復(fù)雜性。一般來(lái)說(shuō)，和操作無(wú)縫設(shè)計(jì)不同，II期和III期試驗(yàn)結(jié)果之間的一致性對(duì)推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)更為重要。雖然無(wú)縫II/III期設(shè)計(jì)在加速藥物研發(fā)方面具有很好的前景，但在采取此策略之前，需要全面權(quán)衡不同方法的優(yōu)缺點(diǎn)。在開(kāi)始試驗(yàn)之前，需要解決試驗(yàn)操作方面和統(tǒng)計(jì)方面的問(wèn)題，并與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行溝通。3 .生物標(biāo)記物引導(dǎo)的設(shè)計(jì)112612622632642652662672682692702712722732742

31、75276277278279280281282為了優(yōu)化試驗(yàn)藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，確定適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)人群至關(guān)重要。合適的生物標(biāo)志物可以通過(guò)各種不同的診斷方法（如轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)譜分析、差異抗原表達(dá)、遺傳診斷，包括下一代測(cè)序等）來(lái)識(shí)別和測(cè)量。由于多種可能性的存在，判斷哪些生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)藥物活性，以及如何在早期開(kāi)發(fā)過(guò)程中確定生物標(biāo)志物的臨界值仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。為減少選擇偏倚，應(yīng)事先將研究受試者分成兩組，并指定用于發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)生物標(biāo)志物的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。每次調(diào)查新的生物標(biāo)志物時(shí)，都需要重復(fù)這個(gè)產(chǎn)生和檢驗(yàn)假設(shè)的過(guò)程?；趩伪墼囼?yàn)發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)型生物標(biāo)志物，不論其研究實(shí)施得如何嚴(yán)格，實(shí)際仍存在只是一種預(yù)后型生物標(biāo)志物（

32、可采用前瞻性流行病學(xué)研究以評(píng)估其預(yù)后效果）或者是僅能預(yù)測(cè)短期腫瘤反應(yīng)的生物志記物（需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)）的可能。在隨后的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，必須考慮到上述不確定性。例如，當(dāng)涉及到兩個(gè)亞組人群之間的口分配時(shí)，若采取逐步下降法，則需要非常確定檢驗(yàn)的層級(jí)性，而前期數(shù)據(jù)對(duì)此無(wú)法提供充分支持，此時(shí)最好能選取恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行0c拆分。止匕外，對(duì)于I類(lèi)錯(cuò)誤率控制的考慮，在涉及人群選擇和擴(kuò)展的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)中會(huì)更加復(fù)雜。在正式開(kāi)展試驗(yàn)前，應(yīng)衡量各種設(shè)計(jì)方案的利弊，并妥善解決監(jiān)管部門(mén)所關(guān)注的問(wèn)題。4 .主方案設(shè)計(jì)在單一方案下同時(shí)檢測(cè)多種試驗(yàn)藥物和/或多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，且無(wú)需為每次試驗(yàn)制定新方案的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，稱(chēng)為主方案設(shè)計(jì)。

33、它包括籃式設(shè)計(jì)、傘式設(shè)計(jì)和平臺(tái)設(shè)計(jì)。在研究多個(gè)預(yù)測(cè)型生物標(biāo)志物的情況下，主方案設(shè)計(jì)會(huì)變得更加復(fù)雜。12283284285286287288289290291292293294295296297298299300301302303304305在有或無(wú)生物標(biāo)記物富集的患者人群中同時(shí)研究一種試驗(yàn)藥物在多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥中的試驗(yàn)，被稱(chēng)為籃式試驗(yàn)。確證性籃式試驗(yàn)的主要研究人群通常包括具有獨(dú)特分子標(biāo)記的患者。考慮到無(wú)效的腫瘤隊(duì)列可能會(huì)稀釋整體治療效果，因此腫瘤適應(yīng)癥的初步選擇必須基于重要的科學(xué)和臨床證據(jù)，以便為數(shù)據(jù)合并奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，降低試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。基于期中分析數(shù)據(jù)將療效較差的腫瘤隊(duì)列從最終的合并分析中去

34、除可以進(jìn)一步將風(fēng)險(xiǎn)降至最低，但可能會(huì)導(dǎo)致整體I類(lèi)錯(cuò)誤控制方面的問(wèn)題，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩嘀匦哉{(diào)整。去掉無(wú)效隊(duì)列后，剩余腫瘤隊(duì)列的樣本量也將進(jìn)行重新調(diào)整，以維持最終合并分析的統(tǒng)計(jì)效能。在這種情況下，樣本量重新調(diào)整策略必須事先制定并與監(jiān)管部門(mén)達(dá)成一致。如果I類(lèi)錯(cuò)誤能夠得到適當(dāng)控制，確證性籃式試驗(yàn)也可以考慮其它如貝葉斯等設(shè)計(jì)方法。無(wú)論采用哪種設(shè)計(jì)方法進(jìn)行籃式試驗(yàn)，在合并分析中拒絕全局原假設(shè)并不意味著試驗(yàn)藥物在所有參與合并分析的腫瘤適應(yīng)癥中同樣有效，也不意味III期試驗(yàn)相似，監(jiān)管部門(mén)基于確證性籃式試驗(yàn)做出是否批準(zhǔn)藥物上市或同意說(shuō)明書(shū)范圍的決定將取決于額外分析的結(jié)果（例如合并分析中的治療效果是否主要由某特定

35、腫瘤適應(yīng)癥子集所決定，試驗(yàn)藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征在單個(gè)腫瘤隊(duì)列中是否有利）。另外也可能需要通過(guò)上市后研究進(jìn)一步證實(shí)臨床獲益。作為籃式試驗(yàn)的補(bǔ)充，傘式試驗(yàn)可以在同一腫瘤適應(yīng)癥中同時(shí)研究多種試驗(yàn)藥物。傘式試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物可以持續(xù)的加入或移出。當(dāng)有多個(gè)試驗(yàn)組（或藥物隊(duì)列）開(kāi)放入組時(shí)，應(yīng)該采用隨機(jī)化設(shè)計(jì)。隨機(jī)化比率可以根據(jù)試驗(yàn)中新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，以?xún)A向于更有前景的治療組，并提前終止無(wú)效治療組。由于試驗(yàn)藥物的研究是在同一個(gè)平臺(tái)上進(jìn)行，且通常在某些特定的13306307308309310311312313314315316317318319320321322323324325326327328329330

36、331332333研究中心開(kāi)展，因而不同藥物隊(duì)列之間患者群體的異質(zhì)性可能較小，試驗(yàn)藥物之間的比較也會(huì)比單獨(dú)研究的結(jié)果更可信。雖然單臂傘式/平臺(tái)試驗(yàn)可能因療效證據(jù)顯著的數(shù)據(jù)結(jié)果獲得附條件批準(zhǔn)，但采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的傘式/平臺(tái)試驗(yàn)可能更適合常規(guī)批準(zhǔn)。隨機(jī)對(duì)照傘式/平臺(tái)試驗(yàn)可看作一種特殊類(lèi)型的多臂III期試驗(yàn)，因此可遵循相同的原則進(jìn)行多重性調(diào)整。如果試驗(yàn)的重點(diǎn)在于分別回答每一種治療的療效問(wèn)題，而不是為了得到總體療效的單個(gè)結(jié)論聲明，則與單獨(dú)的對(duì)照試驗(yàn)相比，采用共同對(duì)照的單組傘式/平臺(tái)試驗(yàn)的總體I類(lèi)錯(cuò)誤率總是更低。但是，如果試驗(yàn)中包含了同一治療的不同劑量組，則必需進(jìn)行多重性調(diào)整以回答該治療的療效問(wèn)題。若試

37、驗(yàn)中同時(shí)采用了響應(yīng)適應(yīng)性隨機(jī)化或其他適應(yīng)性設(shè)計(jì)，多重性問(wèn)題的控制將更為復(fù)雜。在隨機(jī)對(duì)照傘式/平臺(tái)試驗(yàn)中，試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的主要比較一般應(yīng)基于同一時(shí)期隨機(jī)分配的受試者。參考文獻(xiàn)1. BretzF,MaurerW,BrannathW,etal.Agraphicalapproachtosequentiallyrejectivemultipletestprocedures.StatisticsinMedicine2009;28:586-604.2. ChapmanPB,HauschildA,RobertC,etal.Improvedsurvivalwithvemurafenibinmelanomaw

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