姚全勝--仿制藥非臨床安全性再評價

1、江蘇鼎泰藥物研究有限公司2013.06仿制藥非臨床安全性再評價姚全勝整理ppt新藥研究概況仿制藥的安全評價試驗模仿藥（Me Too 藥）的安全評價試驗毒代動力學試驗致癌試驗試驗整理ppt我國新藥創(chuàng)制專項全面實施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究產業(yè)化上 市500個 候選藥物 200個 臨床前研究藥物 8個新藥安全評價中心（GLP） 100個 臨床研究藥物 26個新藥臨床研究中心（GCP） 10個綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術平臺 39個企業(yè)為主體的藥物技術創(chuàng)新平臺 99個關鍵技術研究 21個創(chuàng)新藥物孵化基地整理ppt藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過程LO= 先導化合物優(yōu)化 CE=候選藥物評價CS=候選藥物選擇

2、FHD=首次用于人PD=產品決策 Submission=申報 Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場,都要對藥物進行毒理研究6-15 年發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場期CSFHDPDLOCE靶標確認整理ppt新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段: 毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40；臨床階段: 臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占期臨床試驗失敗的75； 整理ppt20世紀10大藥害事件甘 汞： 汞中毒， 死亡585人醋 酸 鉈： 鉈中毒， 死亡1萬人氨基比林： 粒細胞缺乏癥， 死亡2082人磺 胺 酏： 肝腎損害， 死亡107人非那西丁： 腎損害、溶血

3、， 死亡500人碘二乙基錫 神經毒性、腦炎、失明， 死亡110人反 應 停： 海豹樣畸形兒10000多， 死亡5000人異丙腎氣霧劑： 嚴重心律失常、心衰， 死亡3500人氯碘喹啉： 骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心 得 寧： 眼-皮膚-粘膜綜合征， 受害2257人整理ppt21世紀10大藥物不良反應事件頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜病） 馬來酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化病）羅格列酮的安全性受質疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N受

4、損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴重不良反應整理ppt我國藥害大事記齊二藥事件（2006-05）亮菌甲素注射劑魚腥草事件（2006-06）魚腥草有關的注射劑博雅事件（2008-06）免疫球蛋白注射劑欣弗事件（2006-07） 克林霉素磷酸酯注射劑佰易事件（2007-03）血液制品（白蛋白）注射劑華聯(lián)事件（2007-07）甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）完達山事件（2008-10）刺五加注射液整理ppt仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥效作用、質量和適應癥相同的仿制品我國仿制藥的注冊范圍：（1）

5、化學仿制藥：化學藥6類（2）中藥仿制藥：中藥9類、（3）生物仿制藥：生物制品15類整理ppt化學藥6類：（21號申報資料）必須執(zhí)行GLP局部用藥的仿制：（1）局部刺激性試驗（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）（2）溶血試驗（3）過敏試驗（主動和被動）仿制藥的安全評價試驗的注意點整理ppt實例 某單位仿制一個頭孢類抗生素藥物（注射劑）安全評價結果：單位的結果：1、過敏性試驗：GLP資質單位的結果：低劑量高于臨床劑量5倍（相當于人臨床等效劑量）20-30%動物死亡。高劑量高于臨床10倍，50-60%的動物死亡，每組8只，剩余動物評價高于臨床劑量5倍（相當于人臨床等效劑量）無過敏反應。某單位（非GLP資質）

6、的結果：高于臨床劑量10倍。每組6只，無動物死亡記錄，評價無過敏反應。整理ppt實例 某單位仿制一個細胞毒抗癌藥物（注射劑）安全評價結果：單位的結果：1、刺激性試驗： GLP資質單位的結果：低劑量相當于人臨床等效劑量。高劑量高于臨床5倍，每組8只兔子，設恢復期，觀察可逆性。評價：有刺激性反應，恢復期后恢復。 某單位（非GLP資質）的結果：高于臨床劑量6倍。每組3只，評價：無刺激反應。整理ppt刺激性試驗注意點 血管刺激性：1、動物數(shù)量：兔，每組8只；單次給藥4只，多次給藥4只，可逆性觀察2只（單次和多次各留1只）。2、可逆性觀察：必須進行恢復期觀察。肌肉刺激性：1、取材方法：給藥部位1.0cm

7、*1.0cm,縱切面2、顯微鏡觀察：必須詳細觀察注射部位整理ppt中藥9類：（24號申報資料）必須執(zhí)行GLP中藥局部用藥的申報要求：（1）過敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）仿制藥的安全評價試驗的注意點整理ppt實例 某單位仿制一個心血管的中藥注射劑處方中輔料為聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全評價結果：過敏性：GLP資質單位的結果：主動過敏試驗劑量高于臨床10倍，每組8只，過敏反應陽性。被動過敏反應為陽性。某單位（非GLP資質）的結果：高于臨床劑量10倍。每組6只，主動過敏試驗評價無過敏反應。*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型過

8、敏和類過敏反應整理ppt生物仿制藥：生物制品注冊分類15類必須具備：1、完整的質量 2、確切的安全 3、真正的有效安全評價試驗：18#、19#、20#、21#、25#、26#資料生物仿制藥的安全評價整理ppt1、免疫原性和免疫毒性研究（重點）潛在風險：（1）中和抗體，降低和喪失生物活性。（2）產生免疫毒性，造成嚴重的不良反應和過敏反應。2、大分子藥物的藥代動力學（難點）改變藥代動力學，使得療效變得更強或者變弱，導致嚴重的問題。如：胰島素，效果變強，導致低血糖；如果變弱，不能降低高血糖。生物仿制藥的安全評價整理ppt指與已知藥物具有相仿藥效構象，且作用于相同酶或受體，而產生類似效果的化合物。（M

9、e Too藥）國外上市，國內搶仿。（另一類仿制藥） 原則：是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進行的專利邊緣創(chuàng)新。 模仿藥需按新藥申報模仿藥（Me Too藥）整理ppt國外已上市，國內搶仿的另一類仿制藥1、化學藥品注冊分類 3、4、52、中藥、天然藥物注冊分類 7、83、生物制品注冊分類 7、13、14整理ppt實例左旋泮托拉唑注射液1、在印度首選上市，國內仿制；2、按3.1類新藥申報。安全評價必須左旋、右旋、消旋進行相應的比較。3、難道和工作量遠超過創(chuàng)新藥。整理ppt藥物毒代動力學一般原則：在GLP實驗室中進行。 在長期毒性試驗中，伴隨毒代動力學研究（用全部動物或有代表性的部分動物，也可以另設分

10、組或者衛(wèi)星組專門進行毒代動力學研究）毒代動力學研究通常與毒性試驗相同的三個 劑量 動物毒性試驗擬用的相同給藥途徑和藥物劑型， 比較暴露程度與毒性之間的關系 整理ppt毒代動力學研究的應用范圍 最基本的毒代動力學試驗（通常與毒性試驗并行或者伴隨） 在毒性試驗的第一天和最后一天給藥后測定多時間點血藥濃度，計算AUC和其它動力學參數(shù)。 應用范圍： 單次毒性試驗 長期毒性研究 生殖毒性研究 遺傳毒性研究 致癌性研究整理pptTK的動物實驗方法動物實驗的類型 單獨試驗或者伴隨試驗給藥途徑 與臨床途徑相同，特殊情況：對難以反復多次給藥的途徑，根據(jù)藥代信息采用替代給藥途徑；給藥劑量 低劑量：無毒副作用劑量，

11、動物暴露等于或略超過人的最大暴露；中劑量：根據(jù)安評試驗的需求是低劑量暴露的幾倍；高劑量：根據(jù)安評研究的考慮而設。采樣安排（原則：在滿足反映暴露水平的情況下，盡可能減少采樣點和量）整理ppt通過體內暴露量與毒性表現(xiàn)的關系，評價和解釋非臨床安全性的結果/現(xiàn)象毒性的定量和定性推導 （如：安全范圍預測、毒性靶器官的確定、為臨床I期劑量選擇 提供依據(jù)、其他毒性特點的闡述等）TK的價值整理ppt根據(jù)具體藥物設計試驗方案1、評價與選擇合適的毒性試驗用藥劑型： 一些溶解度很低的藥物要選擇適當?shù)膭┬筒⒖疾炱湮粘潭?，吸收率過低將會影響毒性試驗結果的真實性。2、選擇合適的給藥劑量：整理ppt圖 .某個化合物在不同

12、種屬動物中的代謝差異和酶轉化差異。（在體內可轉化生成具有抗腫瘤活性的代謝物）TK顯示代謝物毒性和相關動物種屬整理ppt藥物代謝物因半衰期長而產生蓄積性ng/mL Plasma53791115Day800400600100012001400200180016000整理ppt圖. 某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。（化合物為脂溶性，它的PK 半衰期較長）不同給藥方案的毒性反應不同整理ppt圖 . 化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。（化合物C為是創(chuàng)新的，其半衰期較短）TK支持合理的給藥間隔、給藥方案整理ppt藥物致癌性研究致癌試驗的目的：是考察藥物在動物體內的潛在致癌作用。1、體外實驗、動

13、物毒性試驗和人體應用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進行致癌試驗。2、國際上擬長期使用的藥物已經要求進行嚙齒類動物致癌試驗。3、臨床前的遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗和毒性機理研究的數(shù)據(jù)有助于判斷是否需要進行致癌試驗和解釋研究結果與人體安全性的相關性。4、致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當確實需要通過動物研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應進行致癌試驗。 整理ppt藥物致癌試驗必要性的技術指導原則藥物致癌試驗必要性的技術指導原則， （國食藥監(jiān)注2010129號）ICH S1A：藥物致癌試驗必要性的指導原則；ICH S1B：藥物致癌試驗；ICH S1C：藥物致癌試驗的劑量選擇；

14、FDA：嚙齒類動物致癌性試驗設計和結果分析統(tǒng)計學考慮；FDA：致癌性試驗設計方案的提交；EMEA：致癌性風險潛力；EMEA：對采用轉基因動物開展致癌性試驗的建議。整理ppt用藥周期與致癌實驗ICH：預期臨床連續(xù)用藥至少6個月的藥物都應進行致癌試驗；日本：臨床預期連續(xù)用藥超過6個月或更長時間，則需要進 行致癌試驗。但如果存在其他因素，用藥少于6個月 時也需要進行致癌試驗；美國：一般藥物使用超過3個月或更長時間需進行致癌試驗；歐洲：至少6個月的連續(xù)用，或頻繁的間歇性用藥以致總的 暴露量與前者相似的藥物； 中國：目前正在擬定致癌試驗的指導原則，預期臨床連續(xù)用 藥至少為6個月的藥物都應進行致癌試驗。整

15、理ppt藥物致癌試驗劑量選擇原則適當超過人體治療劑量的一個安全范圍；能被耐受而無明顯的慢性生理功能失調，并且生存情況良好；根據(jù)側重于藥物性質和動物適用性和人體數(shù)據(jù)；能闡明數(shù)據(jù)與臨床應用的關系。整理ppt藥物致癌試驗應考慮的因素 以下幾個因素表明藥物存在潛在致癌性，可能需要進行致癌試驗。 已證明與人有相關致癌性的結構類似的藥物。其構效關系提示有致癌危險性的藥物。在重復給藥的毒性試驗中有癌前病變的藥物。在組織內長期潴留的母體化合物或代謝產物導致局部組織反應或其他病理生理學變化的藥物。整理ppt進行致癌試驗考慮的因素用藥期限和暴露量 ：預期臨床用藥期至少連續(xù)6個月的藥物；某些類型的化合物可能不會連續(xù)

16、用藥達6個月，但可能以間歇的方式重復使用；治療慢性和復發(fā)性疾?。òㄟ^敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經常間歇使用的藥物；某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)；短期接觸或非經常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標記的顯影劑），通常不需進行致癌試驗。整理ppt遺傳毒性： 明確有遺傳毒性的化合物, 要求進行致癌試驗。病人群體：生存期較短的病人群(如 23 年之內，如用于晚期全身性治療的抗腫瘤藥物）,不要求進行致癌試驗。當抗癌藥物能有效地延長生命, 并有產生繼發(fā)性腫瘤的可能以及用于非腫瘤病人治療時, 通常需要進行致癌試驗。進行致癌試驗考慮的因素整理ppt致癌實驗給藥途徑動物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨

17、床途徑相一致；不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗；應充分關注與臨床給藥途徑相關的組織器官（如與吸入劑使用相關的肺部）中受試藥是否得到充分暴露；藥代動力學分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。 整理ppt全身暴露的程度 局部用藥（皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需要進行致癌試驗；系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經口給藥途徑來評價其對內臟器官的潛在致癌作用；潛在光致癌性，需要進行皮膚給藥致癌試驗；化合物改鹽、改酸根或堿基，若已有原化合物致癌試驗數(shù)據(jù)，應提供其與原化合物比較的藥代動力學、藥效學或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)；酯類和絡合衍生物，類似數(shù)據(jù)對考慮是

18、否需進行新的致癌試驗是有價值的，應根據(jù)具體情況具體分析。 整理ppt進行致癌試驗的時間安排當需要進行致癌試驗時，通常應在申請上市前完成。若對患者人群存在特殊擔憂，在進行大樣本臨床試驗之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗。 對于開發(fā)用于治療某些嚴重疾?。ㄈ绨滩。┑乃幬?，申請上市前可不必進行動物致癌試驗，但在上市后應進行這些試驗。這樣可加快治療危及生命或導致嚴重衰弱疾病藥物的上市。整理ppt試驗設計的總體考慮 致癌性試驗是一項較為復雜的安全性評價工作，需考慮利用一組潛在致癌性關鍵信息來設計試驗。應包括如下內容：遺傳毒性試驗研究結果；附加遺傳毒性試驗結果；動物和人體藥效動力學的相關劑量-反應關系；重復給藥毒性試驗等。整理ppt3、附加體內致癌性試驗：應盡量使用能提供致癌終點的體內模型；嚙齒類啟動-促進模型；用轉基因嚙齒類動物致癌模型采用新生嚙齒類動物或者第二種嚙齒類動物進行長期致癌試驗。實驗設計中注意的幾個問題整理ppt內源性肽類、蛋白類物質及其