作用于血液及造血器官的藥物 (2)

1、作用于血液及造血器官的藥物牡丹江醫(yī)學(xué)院藥理 付惠精選ppt作用于血液及造血器官的藥物一、 抗凝血藥凝血過(guò)程內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：12個(gè)，前激肽釋放酶（Pre-K），激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或 PF3）精選ppt肝素 heparin來(lái)源和化學(xué) 存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，呈強(qiáng)酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)。 分子量530kDa，平均約12kDa。 體內(nèi)過(guò)程 高極性大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。均勻分布于血漿、白細(xì)胞，能進(jìn)入胎盤、乳汁。精選ppt藥理作用 1.抗凝作用 體內(nèi)、體外均有抗凝作用，延長(zhǎng)凝血時(shí)間。尚

2、抑制血小板聚集。 肝素的生物活性依賴于AT-，AT-與凝血酶、因子a、a、a、a、Ka及纖維蛋白溶酶緩慢結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制其活性。肝素與AT-結(jié)合后，使其構(gòu)形改變，活性部位充分暴露，與上述凝血因子的反應(yīng)速度提高1000倍。精選ppt 肝素通過(guò)AT-滅活因子、a a時(shí)，必須同時(shí)與AT-及因子結(jié)合； 低分子量肝素滅活a時(shí)，只需與AT-結(jié)合即可。精選ppt2.降血脂作用 釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎作用 抑制白細(xì)胞游走、粘附、趨化。體內(nèi)過(guò)程高極性大分子，不易通過(guò)生物膜。給藥途徑：靜脈注射。 t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)。精選ppt應(yīng)用1.

3、防治血栓形成和栓塞；2.心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治；3.各種原因所致的 DIC（彌散性血管內(nèi)凝血） 肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對(duì)已經(jīng)形成的血栓無(wú)效；4.體外抗凝 心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等。精選ppt不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血 老年婦女、腎衰者易發(fā)生； 嚴(yán)重出血的特效解救藥：魚精蛋白。2.長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)， 偶有過(guò)敏。3.禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、高血 壓者。精選ppt低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins分子量低于6.5kDa。作用特性：選擇性對(duì)抗凝血因子a活性，對(duì)其他因子影響小。 與肝素比較

4、，不同處： 1)抗凝血因子a活性/抗凝血活性1.54，肝素為1，故LMWH出血的不良反應(yīng)小。精選ppt2)抗a活性的 t1/2長(zhǎng)，i.v. 約12h，皮下注射約24h，生物利用度大；3)對(duì)血小板聚集的影響小于肝素。 相同處：出血，血小板減少，過(guò)敏，禁忌證，過(guò)量解救藥。 常用制劑：依諾肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗西肝素 fraxiparin 精選ppt香豆素類 coumarins 華法林 warfarin 雙香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol體內(nèi)過(guò)程 華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合， t1/2 40h。 雙香豆素

5、：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。精選ppt作用1.體外無(wú)抗凝作用，2.顯效慢， 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。作用機(jī)制拮抗 Vit.K 的作用。 肝臟合成的凝血因子、的前體物質(zhì)必須在氫醌型VK存在下，經(jīng)羧化酶作用，使谷氨酸的殘基羧化，上述凝血因子才能活化。 羧化反應(yīng)后，氫醌型VK轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型VK，環(huán)氧型VK再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型VK，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。精選ppt精選ppt 雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止Vit.K的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉?，打斷了Vit.K的再利用，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。 對(duì)已經(jīng)具有活性的凝血因子無(wú)作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效顯效慢；

6、停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需時(shí)間 作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。精選ppt應(yīng)用 防治血栓栓塞性疾病不良反應(yīng) 1.過(guò)量出血 2.皮膚壞死 3.致畸 影響胎兒骨骼發(fā)育藥物相互作用 1.增強(qiáng)其作用藥： 1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細(xì)菌，使Vit.K生成減少； 2)阿斯匹林降低血小板聚集協(xié)同作用； 3)保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來(lái)，游離型增多；精選ppt 2.減弱其作用藥 肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代謝。枸櫞酸鈉體外抗凝劑 其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中Ca2+ ，使凝血過(guò)程受阻。 輸血時(shí)作為抗凝劑，2.5%枸櫞酸鈉10ml 放 入100m

7、l血中。精選ppt二、纖維蛋白溶解 fibrinolytics 使纖溶酶原纖溶酶降解纖維蛋白和纖維蛋白原限制血栓增大和溶解血栓，也稱血栓溶解藥（thrombolytics）。 鏈激酶 streptokinase 與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白血栓溶解。精選ppt 治療血栓栓塞性疾病。i.v.治療A、V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞的冠脈再通，用于心梗早期治療。 不良反應(yīng)：出血，用對(duì)羧基芐胺對(duì)抗，也有藥熱、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者。 尿激酶 urokinase 可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。應(yīng)用

8、、禁忌同鏈激酶，無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過(guò)敏者。精選ppt阿尼普酶 anistreplase 是鏈激酶以1:1分子比例與人賴?yán)w溶酶原形成的復(fù)合物，第二代溶栓藥。 阿尼普酶在體內(nèi)去?；?，?；c纖溶酶原的活性中心成可逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性。 特點(diǎn)：易進(jìn)入血塊與纖維蛋白結(jié)合。 用于急性心梗和其他血栓性疾病。 可引起長(zhǎng)時(shí)間血液低凝狀態(tài)。精選ppt重組葡激酶 staphylokinase 從金黃色葡萄球菌中分離出來(lái)的一種能特異溶解血栓的酶類物質(zhì)?，F(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制得。與血栓中的纖溶酶原親和力較高，在血栓部位與纖溶酶原結(jié)合，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。 用于急性心梗等血栓性疾病

9、，不良反應(yīng)同鏈激酶。精選ppt組織型纖溶酶原激活劑（ t-PA） 激活內(nèi)源性纖溶酶原纖溶酶。t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過(guò)其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原纖溶酶。比激活血循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。對(duì)阻塞血管的再通率高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應(yīng)小。 單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥。精選ppt三、抗血小板藥（一）抑制血小板代謝藥1. 環(huán)氧酶抑制藥 阿斯匹林 aspirin2.TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥 雙嘧達(dá)莫dipyrid

10、amole（潘生丁persantin） 使cAMP，PGI2，TXA2合成精選ppt（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。 主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見(jiàn)惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。 氯吡格雷 clopidogrel精選ppt（三）凝血酶抑制藥 阿加曲斑 argatroban 阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過(guò)量無(wú)對(duì)抗劑。 水蛭素 hirudin 直

11、接與凝血酶的催化點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性。 基因重組水蛭素 lepirudin 預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。精選ppt（四）血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥 血小板膜表面的糖蛋白b/a受體（GPb/a受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。 GPb/a受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。精選ppt GPb/a受體單克隆抗體：阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro） 非肽類GPb/a受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、s

12、ibrafiban等。 抑制血小板聚集作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。精選ppt四、 促凝血藥 維生素K K1 植物性食物中 K2 腸道細(xì)菌和腐敗魚粉 K3 K4 脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收人工合成，水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收 參與肝臟合成凝血因子，是羧化酶的輔酶，使凝血因子具有活性，與Ca2+ 結(jié)合再與血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行。精選ppt K3 腦室內(nèi)注射有明顯鎮(zhèn)痛作用，能被納洛酮拮抗，并與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象。用于凝血酶原過(guò)低引起的出血，預(yù)防長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的VK缺乏癥。 凝血酶 thrombin 直接作用于血

13、液中纖維蛋白原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而止血。促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷愈合。精選ppt五、抗貧血藥 鐵劑 iron preparations 合成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白。用于缺鐵性貧血的治療。不良反應(yīng)有胃腸道刺激癥狀、便秘；小兒誤服1g以上可致急性中毒。 葉酸 folic acid 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，是一碳單位的傳遞體，參與多種生化反應(yīng)。葉酸缺乏最明顯影響胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，導(dǎo)致精選ppt DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。 治療各種巨幼紅細(xì)胞貧血，以葉酸為主，輔以VB12。 葉酸對(duì)抗藥甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼紅細(xì)胞貧血需用甲酰四氫葉酸鈣治療。因

14、這些藥抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成障礙。 精選ppt 對(duì)缺乏VB12所致的“惡性貧血”，葉酸只能糾正異常血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，治療以VB12為主，葉酸為輔。 VB12 是細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘所必須，用于惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞貧血。也可輔助治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥、再障等疾病。精選ppt六、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 紅細(xì)胞生成素 erythropoietin，EPO EPO與紅系干細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合細(xì)胞內(nèi)磷酸化和 Ca2+，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放入血。 用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，不良反應(yīng)少，主要有與紅細(xì)胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的

15、高血壓、血凝增強(qiáng)等。 臨床用為重組人紅細(xì)胞生成素(epoetin-)精選ppt 粒細(xì)胞集落刺激因子 刺激粒細(xì)胞集落形成單位，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化和吞噬功能。用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 重組人GM-CSF沙格司亭 用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。精選ppt七、血容量擴(kuò)充藥 高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無(wú)抗原性。臨床用于治療休克、輸液。右旋糖酐 dextran 中分子量（7.5萬(wàn)） 右旋糖酐70 低分子量（24萬(wàn)） 右旋糖酐20,40 小分子量（1萬(wàn)） 右旋糖酐10精選ppt作用及應(yīng)用 1.擴(kuò)充血容量 血漿膠體滲透壓，吸