肝細胞癌的綜合治療

1、肝細胞癌的綜合治療內容提要肝細胞癌的 分期肝細胞癌的治療現(xiàn)狀肝細胞癌的治療策略Contents是誰扼殺了他們璀璨的生命？肝癌每年奪走全球60萬人的生命男性占腫瘤死亡率第二發(fā)病率第二肝細胞癌不好治的肝癌肝癌死亡率居高不下的原因是什么？起病隱襲，早診困難，確診時大多數(shù)已達中、晚期治療棘手，預后很差。常規(guī)化療藥物的作用有限，沒有證據(jù)顯示有明顯的生存獲益Dig Liver Dis.2021;42S:S302-S309當您面對一位HCC患者時，您會選擇如何治療呢？肝癌6大分期系統(tǒng)Oncology.2007;72:2-15原發(fā)性肝癌主要國際分期 CUPI分期OkudaTNM 分期CLIP系統(tǒng)JIS分期 B

2、CLC分期UICC/AJCC TNM分期1987- 2002T原發(fā)瘤TX 未評估 T0 無原發(fā)瘤證據(jù) T1 單發(fā)，無血管侵犯T2 單發(fā)伴血管侵犯，或多發(fā)，最大直徑5cmT3 多發(fā)，5cm，或門脈主要分支/肝靜脈受累T4 侵犯鄰近器官除膽囊，或穿破臟層腹膜N 區(qū)域淋巴結NX 區(qū)域淋巴結無法評估N0 無區(qū)域淋巴結轉移N1 區(qū)域淋巴結轉移M遠處轉移MX 遠處轉移無法評估M0 無遠處轉移M1 有遠處轉移T1 N0 M0T2 N0 M0 AT3 N0 M0 BT4 N0 M0 C任何T N1 M0任何T 任何N M1特點根據(jù)腫瘤大小、淋巴結轉移及遠處轉移情況進展分期，較標準充分考慮腫瘤特征缺點未包含肝功

3、能狀況主要依賴于組織病理學檢查，在不適合手術的病人中應用受限4. Hollins P, et al. Oncologic Interventions 2005;25:S3-S23.TNM分期標準Okuda分期1985腫瘤大?。–T測量的肝體積） 50%+ 50%腹水 有+ 無 白蛋白 3 g/dl膽紅素 3 mg/dl+ 3 mg/dl 2. WP Lv, JH Dong. J Digestive Sur 2005;4(5):374-8. 3. Justin M et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:456-462.特點建立在回憶性分析晚期患

4、者上考慮了腫瘤程度和肝功能兩個重要因素是預測合并肝硬化HCC的主要分期標準缺點因當時影像學診斷不興旺，腫瘤大小以占全肝50為界進展評估，準確性欠佳未考慮早期HCC預后因素，如：腫瘤大小、血管侵犯、單發(fā)或多發(fā)血清總膽紅素界限值過高為正常3倍I 期： 全 部- II 期： 1或2項+III期： 3或4項+意大利肝癌小組CLIP評分1998評分變量012腫瘤形態(tài)單個50%多發(fā)50%Child-Pugh分級ABCAFP（ng/ml）400400門靜脈血栓無有CLIP得分中位生存期（月）042.5132.0216.534.542.55+61.0特點將Child Pugh 分級與腫瘤特征相結合考慮單個、多

5、個還是彌散的腫塊形態(tài)，以及是否伴有血管侵犯或高水平的AFP可在患者就診早期判斷預后，并按預后劃分病人3. Justin M et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:456-462.5. Hidenori Toyada, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1764-71.缺點腫瘤大小以占全肝50為界進展評估，準確性欠佳缺乏腫瘤相關病癥的評價每個分組包含多種治療手段，無助于治療方案的選擇30%肝癌患者AFP陰性備注： CLIP分期標準為各指標之和，范圍為0-6JISS分期日本，2003 5. Hidenori T

6、oyada, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1764-71. 特點分期比較簡單，僅兩個因素：TNM 分期和Child-Pugh分級隨著肝癌早期診療水平提高，該分期可能優(yōu)于CLIP分期。缺點并未在日本以外的地區(qū)進展驗證日本肝癌研究組的TNM分期T I.單個 II.50+3500白蛋白(g/L)35+20350膽紅素(mol/L)18+1.5180HBV DNA, log copies/mL404-6+16+4肝硬化是+15否0危險群分組得分5年無肝癌生存率低危險群598.3%中危險群5-1990.5%高危險群2078.9%特點綜合考慮了年齡和肝功能狀況五項

7、指標臨床上廣泛應用主要包括：年齡，白蛋白，膽紅素，HBV DNA，肝硬化。6. Vincent Wai-Sun Wong et al Journal of Clinical Oncology 2021;28(10):1660-1665.缺點肝硬化的診斷決定于影像學醫(yī)生，可能存在假陽性或假陰性的結果所有資料來源于中國人AASLD采用BCLC分期AASLD采用的是巴塞羅那肝癌中心BCLC分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，并且具有循證醫(yī)學高級別證據(jù)的支持，目前在全球范圍內比較公認而廣泛采用。Hepatology.2021;0:1-35Forner A, et al. Semin

8、 Liver Dis . 2021;30:61-74.BCLC 分期系統(tǒng)及相應治療推薦2021HCC0期D期極早期早期(A)手術切除肝移植TACE索拉非尼對癥治療消融術姑息治療姑息治療5年生存率：5070%3年生存率：1040%3個月正常升高門脈壓力/膽紅素單一HCC3個結節(jié)3 cm相關疾病無有1 HCC 2 cm原位癌中期(B)晚期(C)終末期(D)AC期PST 0, ChildPugh A級1 HCC或3個結節(jié)2, ChildPugh C級ECOG PS評分介紹評分體力狀態(tài)1活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差別2能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的

9、體力活動3生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅4臥床不起，生活不能自理5死亡ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group 東部腫瘤協(xié)作組織是美國最大的臨床腫瘤研究組織之一PS= Performance Status 內容提要肝細胞癌的科學分期肝細胞癌的治療現(xiàn)狀肝細胞癌的治療策略Contents治療手段多種，綜合治療觀念淡薄手術射頻藥物介入移植治療手段當前肝細胞癌治療的現(xiàn)狀TACE外科手術射頻消融術肝移植術局部治療肝細胞癌的各種治療中國肝癌治療與BCLC標準治療的差異ABCD中國現(xiàn)狀調查主要治療方式手術手術介入介入次要治療方式介入介入手術系統(tǒng)藥物/手術

10、BCLC推薦（AASLD指南）手術肝移植消融術TACE索拉非尼對癥治療無論在哪一期，手術均是重要的治療方式?!對晚期患者缺少完善的系統(tǒng)治療!但自90年代，術后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝癌手術治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術技術等均有改善，但患者的生存率卻未有明顯進步1998-20211988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存時間月020406080100術后累積生存率%復旦大學中山醫(yī)院數(shù)據(jù)姑息性手術在臨床實踐中的開展作者文獻納入人群療效YF Li et alChin J Gen Surg 2

11、001中晚期HCC手術組(n=49)對照組(n=49)1、3年生存率: 60.5%、45.4% 32.5%、10%Chi-Leung Liu et alArch Surg 2003IVa期 多發(fā)結節(jié)手術組(n=15)對照組(n=63)中位OS: 19.5月 7.1月SQ Cheng et al Chin J Hepatobiliary Surg 2004肝癌合并門靜脈癌栓n=36中位OS: 7.0-10.0月Chen XPBr J Surg 2006HCC5cmn=11431、3、5年生存率: 71.2%、58.8% 、38.7%Guido Torzilli et alArch Surg 20

12、08BCLC B-Cn=523年生存率: 67%-74%D Pandey et alAnn Surg Oncol 2007HCC 10cmn=166中位OS: 20月5、10年生存率: 28.6%、25.6%Chin J Gen Surg. 2001,10:120-122Arch Surg. 2003;138:100-104Chin J Hepatobiliary Surg. 2004,10:662-664Br J Surg 2006; 93: 600606Arch Surg. 2021;143:1082-1090Ann Surg Oncol. 2007;14:2817-2823 姑息性手術在

13、晚期肝癌治療中仍具價值對于局部肝功能良好的a期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預后，其中作為姑息性的減瘤手術對患者仍有裨益姑息性手術療效目前仍然存在爭議，需要進一步開展隨機對照研究以提供更多的證據(jù)Arch Surg.2003;138:100-104 中期姑息性手術后患者存在隱憂病理切緣陽性病灶術后DSA造影有殘存陽性病灶合并脈管癌栓主干和/或一級分支且去除不徹底病理證實淋巴結轉移這局部患者術后仍殘存癌灶，需要進一步給予有效的抗癌治療Acta Academiae Medicinae Sinicae.2021;30:415-420肝癌切除術后DSA陽性者常見且復發(fā)率高Acta Ac

14、ademiae Medicinae Sinicae.2021;30:415-42094例肝癌肝切除術后患者行DSA檢察，并觀察復發(fā)狀況肝癌術后DSA陽性比例41.5%DSA陽性者復發(fā)比例87.2%DSA:數(shù)字減影血管成像技術局部治療TACE外科手術射頻消融術肝移植術肝細胞癌的各種治療射頻消融治療HCC趨于成熟RFA：消融治療是指影像技術引導下在局部直接殺滅腫瘤的一類非手術治療技術，近年被廣泛應用。在460500 kHz 射頻時通過交互電流產生熱能損毀組織，可經皮、腹腔鏡或手術進展。RFA 優(yōu)點是治療徹底，治療范圍大。射頻消融治療HCC后5年生存率為56.3%Oncology.2021;78:1

15、13-124日本肝癌研究組所做的原發(fā)性肝癌后續(xù)調查結果顯示：射頻消融術和手術切除5年生存率無顯著差異生存率(%)生存期月總生存率：射頻消融與手術切除接近Minami Y, et al. Int J Hepatol.2021;104685.Epub 2021 May 11.27射頻消融術徹底消融率不高射頻消融術雖可進展準確定位技術如CT 定位，但因有所顧忌，徹底消融幾率不高。胃腸道、大膽管附近的腫瘤是B 超引導下射頻消融的禁忌證。改局部治療中期肝癌的局部治療TACE外科手術射頻消融術肝移植術肝細胞癌的各種治療肝移植術原發(fā)性肝癌肝移植僅作為補充治療，用于無法手術切除的，不能進展射頻、微波和TACE

16、治療的或肝功能不能耐受的患者。Oncology.2007;72:2-15改符合米蘭標準的肝移植患者5年和10年生存率分別為73.3%和69.6%Lancet Oncol.2021; 10: 35-43可能存活率%月對來自34個中心，1556例進展肝移植的患者進展回憶性分析評價符合和不符合米蘭標準的患者5年和10年生存率5年存活率10年存活率肝移植術后同樣不可防止復發(fā)和轉移的發(fā)生Oncology.2021;78:154-166肝癌進展肝移植術后腫瘤的復發(fā)和轉移影響著肝移植術治療肝癌的療效，制約著肝移植術在治療肝癌領域的開展。局部治療中期肝癌的局部治療TACE外科手術射頻消融術肝移植術肝細胞癌的各

17、種治療TAE 或TACETAE 或TACE：選擇性化療栓塞既可借局部高濃度化療 藥物殺傷腫瘤，又可通過栓塞腫瘤供養(yǎng)血管，阻斷腫瘤 血供，使HCC 組織因缺血、缺氧壞死。其他潛在優(yōu)勢包括TACE 可降低轉移時機，減少腫瘤分 泌相關激素等。Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432TACE治療中期肝癌生存獲益明顯隨機效應模型 (DerSimonian and Laird)優(yōu)勢比 (95% CI)作者,雜志名稱 年份總計異質性 P有利于治療組有利于對照組患者例數(shù)503Lin, Gastroenterology 199863GETCH, NEJM 199596Bruix,

18、Hepatology 199880Pelletier, J Hepatol 199873Lo, Hepatology 200279Llovet, Lancet 20021121210100 TAE/TACE vs 最正確支持治療薈萃分析顯示TACE治療HCC總體 生存獲益，HCC患者的中位生存期延長至20個月Lancet. 2003;362:1907-1917Cardiovasc Intervent Radiol.2007;30:6-25 TACE治療肝癌的生存獲益TACE 肝癌非手術治療的首選方法盡管外科手術是肝癌治療的首選方法，但僅30患者有時機承受手術而TACE已成為肝癌非手術治療的首選

19、方法，也是應用最廣泛的方法肝癌綜合治療時代，TACE的作用日益重要TACE是中期肝癌標準治療BCLC分期消融術 0期PST 0, ChildPugh A級極早期0 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個 HCC或3個結節(jié)2, ChildPugh C級HCC中期 (B)多結節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級索拉非尼J Natl Cancer Inst.2021;100:698-711 TACE治療肝癌的標準BCLC分期中國抗癌協(xié)會2021肝癌全國調研數(shù)據(jù)n=2,058應用比例%的肝癌患者承受介入治療TACE 占到介入治療方式的TACE91.44%TACE在中國的應用

20、現(xiàn)狀 TACE在肝癌治療中的地位不可替代但是肝癌TACE治療依然面臨很多挑戰(zhàn)TACE治療肝癌面臨的挑戰(zhàn)復發(fā)轉移遠期療效有限，5年生存率欠佳達不到臨床治愈Hepatology.2003;37:429-442J Hepatol.2021;48:S20-S37 Hepatology.2005;42:1208-1236Clin Liver Dis.2001;5:479-507TACE治療肝癌的局限性局部病灶難以徹底處理TACE治療肝癌的局限性不能處理全身情況Cell.2021;139:13151326 JAMA. 2021;303:1092-1093Hepatology.2006;44:836-843

21、Nat Med.1999;5:434-438TACE后VEGF水平顯著升高是腫瘤復發(fā)和轉移的重要原因VEGF是腫瘤新血管形成的主要介導因子Nature. 2000;407:249-257Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432Am J Gastroenterol.2007;102:1-8腫瘤血管生成HIF-1aHIF-1b糖酵解存活/細胞凋亡VEGF基因HRETACE后腫瘤缺氧誘導HIF1的表達上調，在腫瘤浸潤的邊緣和包膜附近均可看到VEGF強表達上述應用于肝癌治療的方法為局部治療，并不針對腫瘤的全身狀況如藥物能抑制腫瘤增生、血管生成，就有望減少腫瘤復發(fā)和轉移，與

22、局部治療互補！索拉非尼同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成抑制腫瘤細胞增殖抑制腫瘤血管形成Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109索拉非尼小 結顯然，TACE、外科手術、射頻消融術、肝移植及系統(tǒng)性化療、分子靶向藥物等均有一定的治療價值，能局部或完全消除成形癌灶。從肝癌的治療現(xiàn)狀來看，如能將局部與系統(tǒng)治療綜合應用，將起到互補的作用，使肝癌的治療取得進展。內容提要肝細胞癌的分期肝癌的治療現(xiàn)狀肝癌的治療策略Contents腫瘤是全身性的疾病，僅針對局部進展治療遠遠不夠，聯(lián)合系統(tǒng)治療的綜合療法勢在必行！系統(tǒng)性化療、分子靶向治療肝臟疾病的治療肝切除肝移植TACE射頻微波酒精消融局

23、部、綜合治療是肝癌治療方向肝癌是一種全身性疾病綜合治療處理局部病灶全身系統(tǒng)治療關注肝癌病人我國大多數(shù)患者有乙肝和肝硬化背景抗病毒治療與保護肝功肝切除肝移植系統(tǒng)性化療分子靶向等患者獲得最大生存獲益介入/消融肝病感染科醫(yī)生應發(fā)揮核心作用優(yōu)化綜合治療組合抗腫瘤綜合治療手術切除+TACE/RFA/PEITACE+手術切除TACE+RFA+PEITACE+PEIRFA+PEITACE+sorafineb*保肝、對癥、支持治療延長患者生存期 目標最終目標 肝癌的綜合治療和個性化治療綜合治療 ：表達在序貫治療之中個性化治療：表達在因人、因病、因治療情況的不同而治療方案不同51理想機構框架： 肝內科 實驗室 肝外科浙江大學明州醫(yī)院肝癌診療中心協(xié)作科室超聲科病理科放射科介入科放療科 綜合,局部,系統(tǒng)治療：TACE /RFA/PEI/PMCT/氬氦冷凍/分子靶向/生物治療/系統(tǒng)化療臨床根底研究 肝移植 肝切除根底研究各種肝