藥理學(xué)教學(xué)課件抗帕金森病藥

1、 第十七章：抗帕金森病藥鄧小平，1997年巴金，2005年陳景潤，1996年帕金森病帕金森?。河址Q震顫麻痹。一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外 系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。多為老年人發(fā)病，90%55歲，全球患者400萬，我國170萬危害僅次于腫瘤、心腦血管疾病，中老年人的“第三殺手”1817年，首次報(bào)道。1953年，確定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。帕金森病典型癥狀靜止震顫：（70%80%），最早期，情緒激動(dòng)或精神緊 張時(shí)加劇，睡眠中消失。肌肉僵直：張力增高，咀嚼、吞咽困難。 運(yùn)動(dòng)遲緩：“面具臉”，系紐扣

2、、系鞋帶有困難。共濟(jì)失調(diào)：“慌張步態(tài)”站立不穩(wěn)，身體前傾或左右搖 晃，易摔倒。少數(shù)病人可伴有癡呆或抑郁癥狀。病變部位 DA黑質(zhì)-紋狀體通路 調(diào)節(jié)錐體外系運(yùn)動(dòng)功能 中腦-邊緣系統(tǒng)通路 調(diào)控情緒反應(yīng)中腦-皮層通路 調(diào)控認(rèn)知、思想、 感覺和推理能力結(jié)節(jié)-漏斗通路 調(diào)控內(nèi)分泌激素分泌延髓化學(xué)感受區(qū)（嘔吐中樞）調(diào)控嘔吐反應(yīng)DA能神經(jīng)通路及主要功能 基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性，造成紋狀體內(nèi)DA減少，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高癥狀。病變部位證據(jù)：提高腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森病有效。耗竭腦內(nèi)多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森病帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。正常人中腦有一

3、條狹長的黑色素沉著部位，是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。 病 理 病 理AChDADAACh脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AChACh能神經(jīng)興奮DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體發(fā)病機(jī)制-多巴胺(DA)學(xué)說DAAChnormalParkinsons disease therapy相對(duì)AChDADAAChSupply DAAnti ACh治療機(jī)制DA受體DADAL-DOPA酪氨酸酪氨酸DADA受體DA受體激動(dòng)劑藥物分類一、擬多巴胺類藥物多巴胺的前體物：左旋多巴左旋多巴的增效藥：卡比多巴、司來吉蘭，卡托朋多巴胺受體（D2）激動(dòng)藥：溴隱亭促多巴胺

4、釋放藥：金剛烷胺二、抗膽堿藥：苯海索左旋多巴 (L-DOPA) 由酪氨酸羥化而來，是體內(nèi)合成NA的中間物。 【藥動(dòng)學(xué)】 吸收：口服吸收容易 代謝：心、肝、腎、腸中多巴脫羧酶代謝為多巴胺， 1% 進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。 排泄：腎臟為何不用多巴胺治療？中樞治療作用L-dopaPharmacokinetics 外周不良反應(yīng)L-dopa口服90%被外周MAO-A代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細(xì)胞 （胞漿）10%進(jìn)入循環(huán)、 外周組織高香草酸，苦杏仁酸極少量(1%)進(jìn)入中樞腦內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺治療帕金森病特點(diǎn)： 輕癥及年輕患者療效好 肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的患者療效較好，震顫 效果其次 起效慢，23周起效，

5、16個(gè)月以上獲得最大的 療效，臨床的療效與用量和療程有關(guān) 對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜 合征無效【藥理作用及應(yīng)用】Why?早期反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)：80%，與CTZ有關(guān)，治療：DA2受體阻斷藥-多潘立酮2、心血管反應(yīng)：體位性低血壓、心律失常。治療：受體阻斷藥長期反應(yīng)：1、運(yùn)動(dòng)過多癥：異常運(yùn)動(dòng)舞蹈癥，不自主的手足、舌運(yùn)動(dòng)2、癥狀波動(dòng)：3-5年，開-關(guān)反應(yīng)3、精神癥狀：與DA作用于邊緣系統(tǒng)有關(guān)【不良反應(yīng)】維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用；抗精神病藥（阻斷DA受體）及利血平（耗竭中樞DA受體）可對(duì)抗左旋多巴的作用； 抗抑郁藥能引起直立性低血壓，加重副作用。非選擇性MA

6、O抑制劑（苯乙肼、異羧肼），加重外周副作用 【藥物相互作用】口服L-dopa司來吉蘭（-）藥物相互作用1%極少量血腦屏障90%被外周MAO-A、COMT 代謝多巴胺多巴脫羧酶外周不良反應(yīng)DA受體、受體（-）多潘立酮COMTMAO-B10%進(jìn)入血液、外周組織（-）卡比多巴L-dopa多巴脫羧酶多巴胺高香草酸腦內(nèi)（+）VitB6硝替卡朋（-） 作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑 抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺。與L-DOPA合用增效增加療效減毒減輕副作用減量減少L-DOPA用量卡比多巴A：單獨(dú)應(yīng)用L-dopaB：L-dopa與carbidopa合用心寧美（sinemet ） 左旋多巴:卡比多巴=

7、10:1（100mg:10mg）美多巴（ Madopar） 左旋多巴:芐絲肼=4:1（100mg:25mg）司來吉蘭1、抑制MAO-B，減少腦內(nèi)DA降解，增加DA療效；2、阻止DA氧化過程中氧自由基OH-的形成，保護(hù)DA神經(jīng)元與L-DOPA合用增效增加療效減毒減輕副作用減量減少L-DOPA用量硝替卡朋1、COMT抑制藥，增加腦內(nèi)DA濃度；2、外周抑制3、不良反應(yīng)：肝損害與L-DOPA合用增效增加療效減毒減輕副作用減量減少L-DOPA用量 特點(diǎn)： 是多巴胺D2受體激動(dòng)劑，首先激動(dòng)垂體細(xì)胞的D2受體，抑制催乳素、生長激素分泌；大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體D2受體 用于：帕金森病，療效與左旋多巴相似，用于不耐受左旋多巴治療的患者； 回乳，催乳素分泌過多癥（抑制催乳素分泌） 肢端肥大癥（抑制生長素分泌） 溴隱亭金剛烷胺 1. 作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽堿藥。 與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不 良反應(yīng)。 2. 機(jī)理： 促使多巴胺能神經(jīng)元釋放DA 抑制DA的再攝取 直接激動(dòng)多巴胺受體 3. 起效快48 h、用藥數(shù)天即可獲最大療效，維持時(shí)間短6-8 w苯海索 (安坦)特點(diǎn)：對(duì)震顫療效較好，對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差