易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療培訓(xùn)課件

1、易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療目前惡性腫瘤化療的水平化療可根治的腫瘤少數(shù)化療可根治的腫瘤術(shù)后輔助化療能治愈的腫瘤化療可延長生存期的晚期腫瘤絨毛膜上皮癌、睪丸精原細胞瘤、惡性淋巴瘤、兒童急性白血病、橫紋肌肉瘤、兒童神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤急性粒細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病、小細胞肺癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細胞來源的卵巢腫瘤等UICC分期期以上的非小細胞肺癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等晚期乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、惡性黑色素瘤、頭頸部癌及慢性粒細胞或慢性淋巴細胞白血病等2易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療目前惡性腫瘤化療的水

2、平化療可根治的腫瘤少數(shù)化療可根治的腫瘤術(shù)化療的毒副作用Side effect化療毒副作用靜脈骨髓抑制消化道腎臟神經(jīng)毒性心臟肝臟脫發(fā)化療引起的肝臟損害，一般表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及轉(zhuǎn)氨酶增高；特別在應(yīng)用抗代謝類藥如阿糖胞苷等化療藥品的過程中，應(yīng)密切觀察肝臟是否有損害。3易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療化療的毒副作用Side effect化療毒副作用靜脈骨髓抑制化療藥物的肝毒性 選擇抗腫瘤藥物時往往要根據(jù)毒性的程度決定是否繼續(xù)治療 抗腫瘤化療藥物的種類很多，大多有一定程度的肝毒性 判斷腫瘤化療藥物的肝毒性標準和劑量調(diào)整方案有非常重要的臨床意義4易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療化療藥物的肝毒性 選擇抗腫瘤藥物時

3、往往要根據(jù)毒性的程度決烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物； 亞硝基脲抗代謝藥： 甲氨蝶呤、阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、 硫唑嘌呤、 吉西他濱抗腫瘤抗生素：阿霉素、柔紅霉素、放線菌素D鉑類：順鉑、卡鉑拓撲異構(gòu)酶抑制劑：伊立替康、依托泊苷其他： 紫杉醇、左旋門冬酰胺酶、干擾素易導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥5易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物； 亞硝基脲抗代謝藥：聯(lián)合化療與藥物性肝損傷聯(lián)合的藥物引起肝毒性的機制不同可能發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致肝毒性增加特別要注意：免疫抑制劑可導(dǎo)致乙肝攜帶者出現(xiàn)肝炎活動，甚至肝衰竭，對HBsAg陽性者，要用核苷類似物預(yù)防6易善復(fù)在藥物性

4、肝損傷中的治療聯(lián)合化療與藥物性肝損傷6易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志 2007;27:4397易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志 2007;27:4397易善導(dǎo)致肝損傷的藥物分類2826.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝損傷重癥肝損傷6.8%抗腫瘤藥物是導(dǎo)致重癥肝損傷第四大誘因8易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療導(dǎo)致肝損傷的藥物分類2826.6%12.1%21.9%20惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性腫瘤患者，接受化療后，126例患者出現(xiàn)急性肝功能損害?；熛嚓P(guān)的急性肝損傷發(fā)生率6.86%。 肝功能損害

5、（按WHO肝臟毒性標準） 例數(shù) 比例 度 61 48.4% 度 45 35.7% 度 13 10.32% 度 7 5.6% 錢科卿，實用腫瘤學(xué)雜志1999，Vol13，No1，P5659 126例患者停化療、護肝、降酶等治療后 96例 (76.98%) 肝功能恢復(fù)正常 26例 (20.6%) 肝功能持續(xù)異常、慢性肝炎 4例 (3.17%） 死亡一旦出現(xiàn)嚴重肝損害時死亡率相當高4/7(IV度)： 57.1%9易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性張琪等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(7):1102-3腫瘤藥物抗生素抗結(jié)核藥物中草藥非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥內(nèi)

6、分泌系統(tǒng)藥物神經(jīng)精神疾病藥物免疫抑制劑其它（如左旋門冬酰胺酶、卡莫司汀等2）15%11%19%19%14%3%4%6%9%腫瘤化療是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因19%患者的藥物性肝損傷由抗腫瘤藥物所致10易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療張琪等.廣東醫(yī)學(xué).2008;29(7):1102-3腫瘤藥物藥物性肝損傷(druginducedliverinjury，DILI) 由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。為了避免報道藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致的問題，建議采用國際共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liver injury）。 11易善復(fù)在

7、藥物性肝損傷中的治療藥物性肝損傷(druginducedliverinju藥物性肝損傷及其類型（國際共識會議意見，1989）肝損傷：ALT或CB2ULN； 或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項2ULN肝細胞性（HC）：ALT2ULN;或ALT/ALP5膽汁淤積性（CS）：ALP2ULN;ALT/ALP2混合性（Mixed）：ALT和ALP均2ULN; 或2ALT/ALP3 ULN ALT10 ULN肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察血清TB2ULN，而ALP正常，需要立即停藥，并密切監(jiān)測病情變化 對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測對于有肝毒性可能的藥物，需要在用藥過程中密

8、切監(jiān)測 ALT 25 ULN1每24周監(jiān)測一次肝功能2315易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療藥物肝毒性臨床監(jiān)測方案（建議） ALT3藥物性肝損傷初步診斷方法(診斷標準)與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復(fù)的臨床過程再次用藥反應(yīng)陽性排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：590天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥物除外)停藥后：HC 15天， CS/MIXED 30天符合以上診斷標準的，或前3項中有2項符合，加上第項，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)下降50(高度提示) 30天內(nèi)下降50(提示)CS/MIXED:180天內(nèi)下降50 (提示)16易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療藥物性肝損

9、傷初步診斷方法(診斷標準)與DILI發(fā)病規(guī)律相一藥物性肝損傷初步診斷方法(排除標準)。有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復(fù)如果具備第項，且具備兩項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷: HC15天， CS/MIXED30天HC:30天內(nèi)下降50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降50%。17易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療藥物性肝損傷初步診斷方法(排除標準)。有導(dǎo)致肝損傷的其它病 血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑和肝細胞保護劑肝功衰竭治療非特

10、異性：易善復(fù)、N-乙酰半胱氨酸、GSH、硫代硫酸納、水飛薊素等特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉 支持療法、人工肝、肝移植 缺乏特異的治療措施，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)，早停藥藥物性肝損傷的治療18易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療 血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑一般治療臥床休息對癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維護重要器官功能，促進肝細胞再生必要時應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿19易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療一般治療臥床休息19易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可

11、酌情使用;超敏反應(yīng)者N Engl J Med 2003;349:474-8520易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效 適應(yīng)癥：以肝衰竭早、中期，PTA在2040%之間和血小板50109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期的患者21易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療人工肝支持治療人工肝支持系

12、統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段在美國，因為肝衰竭而需要肝移植治療的病例中，56%為藥物性肝損傷患者適應(yīng)證肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳22易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段22易善復(fù)在藥物性肝損傷藥物性肝損傷的保肝治療膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃 腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA還原性谷胱甘肽、 N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、Vit E、水飛薊素五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護肝片等）甘草甜素類（如美能、甘利欣、強力寧等）易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）茵梔黃、苦黃、門冬氨酸鉀鎂利膽保肝抗氧化劑保肝治療23易善復(fù)在藥物性

13、肝損傷中的治療藥物性肝損傷的保肝治療膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃 腺苷蛋氨修復(fù)生物膜是保肝治療的基礎(chǔ)1234修復(fù)生物膜拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化抗炎、抗凋亡抗纖維化24易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療修復(fù)生物膜是保肝治療的基礎(chǔ)1234修復(fù)生物膜拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)肝細胞損傷的基本模式兩種類別非致死性（Sublethal injury):變性、萎縮、腫脹致死性：壞死、凋亡肝病誘致細胞死亡的主要相關(guān)因素缺氧、ROS、膽汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配體、穿孔素肝細胞損傷4個共同發(fā)病機制膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)/細胞骨架蛋白改變細胞內(nèi)離子失衡/降解酶激活線粒體功能不全氧化應(yīng)激Kaplowitz N. J Hepatol

14、ogy 2000；32（suppl1）：3925易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療肝細胞損傷的基本模式兩種類別Kaplowitz N. J H肝細胞損傷的主要機制生物膜受損細胞膜受損膽管損傷氧自由增加轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能障礙肝細胞凋亡線粒體功能障礙26易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療肝細胞損傷的主要機制生物膜受損細胞膜受損膽管損傷氧自由增加與蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合親電子基團 損傷肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca+-ATP自穩(wěn)機制破壞線粒體受損細胞骨架破壞肝細胞損傷肝細胞凋亡耗竭GSH、誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化生物膜和肝細胞損傷的機制釋出酶類釋出溶酶體酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破壞誘導(dǎo)免疫損傷藥物藥物代謝產(chǎn)物CYP4502

15、7易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療與蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合親電子基團 損傷肝細胞結(jié)肝細胞膜損傷導(dǎo)致細胞功能受損過多的自由基與細胞膜上的不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)分子結(jié)合細胞膜損害細胞功能受損體內(nèi)氧化還原平衡被破壞氧化/應(yīng)激自由基GSH等抗氧化劑28易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療肝細胞膜損傷導(dǎo)致細胞功能受損過多的自由基與細胞膜上的不飽和脂肝功能損傷對有害物質(zhì)的耐受性下降解毒功能受損膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降代謝功能受損肝細胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丟失,脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)破壞血液中ALT/AST升高肝細胞膜結(jié)構(gòu)破壞與肝功能損傷29易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療肝功能損傷對有害物質(zhì)

16、的解毒功能受損膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和解毒恢復(fù)肝細胞膜的完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/ AST溢出恢復(fù)肝細胞膜屏障作用抵御了肝細胞對有害物質(zhì)的耐受性提高了營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)跨膜交換,增加了酶類活性解毒功能改善代謝功能改善有效恢復(fù)肝功能保肝治療降酶治療降酶通常是指單純降酶（ALT）不保肝，藥物對酶或酶活性有直接抑制作用，而非通過肝臟損傷的修復(fù)使生化學(xué)指標改善保肝治療意義在于通過修復(fù)生物膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織病理，而肝組織病理的改善普遍滯后于生化學(xué)指標的改善30易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療恢復(fù)肝細胞膜的完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻易善復(fù)有效修復(fù)肝細胞膜

17、易善復(fù)對已破壞的肝細胞膜進行生理性修復(fù)，使細胞膜的流動性增加，導(dǎo)致肝功能和酶活力由損傷回復(fù)正常11 劉梅等.肝臟.2006;11:43-531易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療易善復(fù)有效修復(fù)肝細胞膜易善復(fù)對已破壞的肝細胞膜進行生理性修復(fù)人體必需的磷脂,肝細胞膜、細胞器膜的基本構(gòu)架易善復(fù)(多烯磷脂酰膽堿PPC)Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919易善復(fù)進入肝臟,補充丟失的磷脂32易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療人體必需的磷脂,肝細胞膜、細胞器膜的基本構(gòu)架易善復(fù)Lie易善復(fù)膽堿和甲基的供體多烯磷脂酰膽堿膜磷脂的甲基化維持Na+K+ ATP酶活性3個 CH3改善細胞膜的流

18、動性促進脂肪、膽固醇代謝保證信息傳遞體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基代謝膽堿33易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療易善復(fù)膽堿和甲基的供體多烯磷脂酰膽堿膜磷脂的甲基化3個 易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療培訓(xùn)課件易善復(fù)修復(fù)肝生物膜，有效恢復(fù)肝功能 藥物、病毒、酒精等損傷因子以及其他危險因素（高脂飲食、 糖代謝紊亂）引起的肝細胞脂肪變性是導(dǎo)致肝損害的主要原因 肝損傷表現(xiàn)為肝細胞膜的損傷，膜磷脂丟失易善復(fù) 人體必需磷脂，肝細胞膜、亞細胞膜的基本骨架 修復(fù)肝細胞膜，重建肝細胞膜結(jié)構(gòu) 從根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反彈 有效促進肝功能恢復(fù) 恢復(fù)肝細胞內(nèi)酶的活性，改善代謝功能 加強肝細胞對有害物質(zhì)的耐受性 提高

19、解毒功能35易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療易善復(fù)修復(fù)肝生物膜，有效恢復(fù)肝功能 藥物、病毒、酒精等損傷因藥品名抗氧化轉(zhuǎn)甲基膜穩(wěn)定膜修復(fù)抗炎改善血脂蛋白合成解毒多烯磷脂酰膽堿甘草酸二胺水飛薊素谷胱甘肽 乙酰半胱氨酸 硫普羅寧 腺苷甲硫氨酸熊去氧膽酸?；撬岚儋愔Z常用保肝藥物的作用機制36易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療藥品名抗氧化轉(zhuǎn)甲基膜穩(wěn)定膜修復(fù)抗炎改善血脂蛋白合成解毒多烯磷腺苷蛋氨酸的代謝途徑ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亞精胺精胺亞精胺轉(zhuǎn)丙氨基5甲硫腺苷CH3磷脂、神經(jīng)遞質(zhì)DNA、蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)甲基B-12THFMTHFS腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸轉(zhuǎn)硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽Sufate

20、 (so4)Teodoro Bottiglieri.Ame J Clin Nutri, 2002; 76(suppl):1151s-7s.37易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療腺苷蛋氨酸的代謝途徑ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋各類保肝藥物作用機制膜保護劑是基礎(chǔ) 解毒、抗氧自由基 增加膜的流動性 抗炎癥介質(zhì)、細胞因子 保護細胞骨架 提高Na+-K+ATP酶活性還原型谷胱甘肽磷脂酰膽堿茵梔黃、苦黃？機制不詳甘草甜素制劑38易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療各類保肝藥物作用機制膜保護劑是基礎(chǔ) 解毒、抗氧自由基 增加易善復(fù)能減少抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生易善復(fù)明顯改善抗結(jié)核藥物致肝損患者的肝功能Marpaung BP, et al.Therapiewoche.1988;38:734-74038.5 %16.3 %05101520253035404550安慰劑易善復(fù)ASTAST（n=52）（n=48）5101520253035404550安慰劑易善復(fù)25.0 %8.2 %ASTAST上升 %（n=52）（n=48）治療組：400-600mg利福平+250mg鹽酸乙胺丁醇+100mg異煙肼+6mg維生素B6+多烯磷脂酰膽堿膠囊對照組：400-600mg利福平+250mg鹽酸乙胺丁醇+100mg異煙肼+6mg維生素B6+安慰劑療 程： 2粒/次 3次/日；12周39易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療易善復(fù)