細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染課件

細(xì)胞凋亡(diāowánɡ)與寄生蟲感染張萍第一頁，共五十五頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容概論寄生蟲自身的凋亡寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡抗寄生蟲藥物與寄生蟲細(xì)胞的凋亡第二頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染概論(gàilùn)

概念(gàiniàn)

過程(guòchéng)

機(jī)制

途徑第三頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染一概念(gàiniàn)概念(gàiniàn)常見的誘導(dǎo)(yòudǎo)因素細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別功能形態(tài)學(xué)特點(diǎn)定義第四頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染1定義(dìngyì)細(xì)胞凋亡維持(wéichí)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。

第五頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染細(xì)胞程序性死亡：單個(gè)細(xì)胞受其內(nèi)在基因編程的調(diào)節(jié)，通過主動的生化過程而自殺死亡的過程，側(cè)重于過程。細(xì)胞凋亡：細(xì)胞死亡的一種方式，側(cè)重于形態(tài)和結(jié)果，形態(tài)學(xué)術(shù)語。第六頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染2形態(tài)學(xué)特征(tèzhēng)在凋亡過程中出現(xiàn)一系列形態(tài)特征，可在細(xì)胞(xìbāo)受到凋亡刺激后若干小時(shí)甚至若干日后才出現(xiàn)，時(shí)間的長短取決于不同的組織及不同性質(zhì)的刺激。第七頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染染色質(zhì)的濃縮，染色質(zhì)顆粒集中于核膜邊緣，核膜及細(xì)胞膜的內(nèi)陷核碎裂成分離的片段，胞漿濃縮，細(xì)胞支架斷裂，形成凋亡小體鄰近細(xì)胞識別并吞噬凋亡小體，細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶降解凋亡小體第八頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染

空泡化固縮出芽(chūyá)邊聚凋亡小體被吞噬(tūnshì)降解→→→→→凋亡(diāowánɡ)小體

第九頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染

第十頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染第十一頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染第十二頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染第十三頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染第十四頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染3功能(gōngnéng)多細(xì)胞生物發(fā)育過程中多余細(xì)胞的清除腫瘤細(xì)胞或損傷細(xì)胞的清除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中錯配或多余神經(jīng)元的清除免疫系統(tǒng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持凋亡可作為細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和寄生蟲等的防御機(jī)制第十五頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染4細(xì)胞凋亡(diāowánɡ)與細(xì)胞壞死的區(qū)別壞死：細(xì)胞受到強(qiáng)烈理化或生物因素作用引起細(xì)胞無序變化的死亡過程。凋亡：細(xì)胞對環(huán)境的生理性、病理性刺激信號、環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答，有序變化的死亡過程。第十六頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染

第十七頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染5常見的誘導(dǎo)(yòudǎo)因素生理性：細(xì)胞因子、激素、Ca2+損傷性：細(xì)菌毒素、病毒、寄生蟲感染治療性：化學(xué)藥物、放射線等第十八頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染二過程(guòchéng)

接受(jiēshòu)凋亡信號

凋亡調(diào)控分子間的相互作用

蛋白水解酶（caspases）的活化

凋亡的級聯(lián)反應(yīng)第十九頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染三途徑(tújìng)粒酶B或穿孔素介導(dǎo)途徑死亡受體參與而啟動的途徑內(nèi)部信號啟動線粒體途徑第二十頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染CTL(TNF/Fas)(TNFR-1/Fas)內(nèi)部信號(xìnhào)啟動線粒體途徑第二十一頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染TNF介導(dǎo)的細(xì)胞(xìbāo)凋亡？第二十二頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染FAS介導(dǎo)的細(xì)胞(xìbāo)凋亡

第二十三頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染細(xì)胞色素釋放引起(yǐnqǐ)的凋亡DNA/應(yīng)激第二十四頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染四機(jī)制(jīzhì)凋亡的相關(guān)基因和相關(guān)分子凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)第二十五頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染一凋亡的相關(guān)(xiāngguān)基因秀麗新桿線蟲模型果蠅模型

哺乳動物模型第二十六頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染1秀麗(xiùlì)新桿線蟲模型

ced-3、ced-4啟動和執(zhí)行凋亡中起重要作用ced-9抑制凋亡發(fā)生，拮抗ced-3、ced-4殺細(xì)胞作用ced-2、ced-5、ced-10可識別死細(xì)胞表面非特異性變化ced-1、ced-8可控制死細(xì)胞特異標(biāo)志的表達(dá)ced-6、ced-7控制吞噬細(xì)胞表面受體識別nuc-1控制DNA核酸內(nèi)切酶活性第二十七頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染秀麗(xiùlì)新桿線蟲第二十八頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染2果蠅(ɡuǒyínɡ)模型

果蠅的凋亡基因(rpr)

對啟動果蠅的凋亡起中心控制作用。

rpr基因斷裂，從而抑制(yìzhì)胚胎發(fā)育過程中應(yīng)正常發(fā)生的凋亡。rpr的mRNA在將發(fā)生凋亡的細(xì)胞中表達(dá)。第二十九頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染3哺乳動物(bǔrǔdòngwù)模型促進(jìn)凋亡分子:c-myb、c-myc、p53、MyD118、GADD45、Bcl-Xs、Bax、Fas/Apo-1、Yama/cpp32β等抑制凋亡分子:bcl-2、bcl-X1、Mcl-1、MyD116等許多編碼凋亡抑制因子蛋白的基因由轉(zhuǎn)錄因子、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB

）調(diào)控轉(zhuǎn)錄第三十頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染二凋亡(diāowánɡ)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)死亡受體功能的調(diào)節(jié)凋亡酶體功能的調(diào)節(jié)胱天冬酶活性的調(diào)節(jié)線粒體對半胱天冬酶活性的影響B(tài)cl-2同源蛋白家族對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)第三十一頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染1死亡(sǐwáng)受體功能的調(diào)節(jié)Fas受體的功能可為Myc蛋白活化。TNFR-1的功能可被死亡結(jié)構(gòu)域靜息子(SODD)抑制SODD的持續(xù)、結(jié)構(gòu)性表達(dá)同樣可以抑制DR3凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。第三十二頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染2凋亡酶體功能(gōngnéng)的調(diào)節(jié)某些病毒(bìngdú)蛋白與凋亡酶體的結(jié)合將導(dǎo)致Fas和TNFR-1介導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制，使表達(dá)死亡受體的細(xì)胞凋亡受抑。第三十三頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染3胱天冬酶活性的調(diào)節(jié)(tiáojié)

細(xì)胞外基質(zhì)中的整合素識別三肽RGD，正常狀態(tài)下介導(dǎo)整合素與ECM之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并使細(xì)胞(xìbāo)維持于生存狀態(tài)，組織損傷過程中由ECM釋放RGD使整合素與ECM之間的信號聯(lián)系中斷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。第三十四頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染在合成ECM的過程中，釋放的可溶性RGD片段可直接激活(jīhuó)caspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。第三十五頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染4線粒體對半胱天冬酶活性的影響(yǐngxiǎng)

釋放細(xì)胞色素C，參與凋亡酶體的構(gòu)成，誘導(dǎo)初始半胱天冬酶原的活化。釋放細(xì)胞色素C或其內(nèi)部儲存的半胱天冬酶，直接參與凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)?；|(zhì)的擴(kuò)張影響骨架蛋白的結(jié)構(gòu)，間接調(diào)控半胱天冬酶原活性。第三十六頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染5Bcl-2同源蛋白家族(jiāzú)對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)Bcl-2同源蛋白家族是細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)者同源蛋白有15種，每種至少包含四段Bcl-2家族同源序列（BH1～BH4）。按結(jié)構(gòu)和功能分為兩大類：前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白第三十七頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染其它與細(xì)胞凋亡有關(guān)(yǒuguān)的因素

氧化應(yīng)激ATP水平(shuǐpíng)干擾素腫瘤壞死(huàisǐ)因子

轉(zhuǎn)化生長因子白細(xì)胞介素

NO第三十八頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染寄生蟲自身的凋亡(diāowánɡ)現(xiàn)象常見(chánɡjiàn)誘導(dǎo)因素NO熱休克(xiūkè)環(huán)孢霉素A地塞米松H2O2外界因素可促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡第三十九頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡(diāowánɡ)現(xiàn)象

寄生蟲感染后，對宿主往往產(chǎn)生不同程度的損害，殺傷宿主細(xì)胞或誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)生凋亡。尤其是胞內(nèi)寄生蟲感染后，宿主感染細(xì)胞的凋亡可同時(shí)消除胞內(nèi)寄生蟲，降低蟲負(fù)荷。促進(jìn)宿主(sùzhǔ)細(xì)胞的凋亡第四十頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染枯氏錐蟲感染誘導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制是：通過TCR-CD3途徑，選擇性激活CD4+T細(xì)胞死亡。第四十一頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染在瘧疾感染的急性階段,脾臟的T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)明顯減少,而凋亡的細(xì)胞數(shù)明顯增多,并且脾臟的Fas和FasL也明顯增高,所以，脾臟的T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)減少是由Fas和FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡所致。第四十二頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染微小隱孢子蟲可以經(jīng)自分泌和旁分泌兩種途徑,通過Fas/FasL依賴的機(jī)制誘導(dǎo)膽道上皮細(xì)胞的凋亡,這些可能與膽管隱孢子蟲病患者膽管炎的發(fā)病機(jī)制和治療有關(guān)。第四十三頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染Khan等以1/5半數(shù)致死量的弓形蟲感染小鼠,在第7天時(shí)分離小鼠的脾CD4+T細(xì)胞,電泳檢測細(xì)胞染色體DNA呈梯帶狀,表現(xiàn)出典型的凋亡現(xiàn)象。第四十四頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染2抑制(yìzhì)宿主細(xì)胞凋亡弓形蟲感染,既可誘導(dǎo)宿主的CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡,同時(shí)也可抑制宿主細(xì)胞的凋亡。Moore等發(fā)現(xiàn)杜氏利什曼原蟲可抑制骨髓衍生的巨噬細(xì)胞凋亡,這有利于原蟲在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量繁殖。第四十五頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染Shimada等研究發(fā)現(xiàn),克氏錐蟲感染可抑制死亡受體(Fas)介導(dǎo)的凋亡過程中某一早期階段。Aoki等則發(fā)現(xiàn),克氏錐蟲半胱氨酸蛋白酶能夠刺激精氨酸酶-2,從而抑制宿主心肌細(xì)胞的凋亡。第四十六頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染阻斷宿主細(xì)胞凋亡(diāowánɡ)的兩類分子熱休克蛋白家族：它能夠加重寄生蟲的感染,并能夠直接機(jī)械地干擾細(xì)胞死亡分子。NF-κB家族：它是一種轉(zhuǎn)錄因子,能夠調(diào)節(jié)凋亡抑制分子的轉(zhuǎn)錄。第四十七頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染抗寄生蟲藥物與寄生蟲細(xì)胞(xìbāo)的凋亡苯丙咪唑?qū)纳跃€蟲的效應(yīng)機(jī)制涉及到通過微管解聚的腸分泌小泡運(yùn)輸抑制。芬苯達(dá)唑治療引起羔羊的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的病理變化僅局限于前腸，它在前腸中把控制頂分泌小泡內(nèi)容物、DNA片段和組織分解作為凋亡效應(yīng)因子的機(jī)制。第四十八頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染硝苯唑可控制枯氏錐蟲感染引起的胸腺嚴(yán)重異常，明顯阻止胸腺細(xì)胞損失以及相關(guān)的CD4＋和CD8＋雙陽性胸腺細(xì)胞的耗竭。米替福新是一種潛在的口服治療人杜氏利什曼原蟲感染引起的內(nèi)臟型利什曼原蟲病的藥物。它對杜氏利什曼原蟲前鞭毛體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第四十九頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染非洲錐蟲病或昏睡病的嚴(yán)重性與炎性介導(dǎo)因子，包括TNF-α和NO誘導(dǎo)劑濃度增加有關(guān)。橡黃素是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)性黃酮類化合物，直接誘導(dǎo)布氏錐蟲死亡，不影響正常細(xì)胞活性。它通過凋亡直接促進(jìn)布氏錐蟲岡比亞種的死亡第五十頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染結(jié)語(jiéyǔ)細(xì)胞內(nèi)寄生蟲從宿主細(xì)胞受益的途徑是：細(xì)胞持續(xù)提供寄生蟲生長所必需的營養(yǎng)并且保護(hù)細(xì)胞內(nèi)寄生蟲免受宿主免疫系統(tǒng)的快速和直接攻擊。因此，寄生蟲通過抑制宿主細(xì)胞凋亡機(jī)制來延長感染細(xì)胞的壽命是合乎邏輯的解釋。第五十一頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染在免疫功能不全的組織中某些寄生蟲可能存活于宿主細(xì)胞，但是在宿主-寄生蟲均衡關(guān)系中宿主不能容忍病原的寄生。然而，如果誤寄生其它宿主或無免疫應(yīng)答宿主受到感染，或寄生蟲出現(xiàn)強(qiáng)毒株，可以打破這種微妙的平衡。第五十二頁，共五十五頁。細(xì)胞凋亡與寄生蟲感染要想控制寄生蟲病，詳盡研究宿主和寄生蟲之間的關(guān)系是絕對必須的。在寄生蟲與細(xì)胞凋亡的研究領(lǐng)域，目前還有一些基本層面的問題尚不清楚。未來的主要任務(wù)將是鑒別出調(diào)控宿主細(xì)胞凋亡信號途徑的寄生蟲分子和它們的