心臟外科抗凝治療課件

心臟外科抗凝治療

若干問(wèn)題凝血機(jī)制凝血系統(tǒng)主要由凝血因子組成。I（FI:即纖維蛋白原）II(FII:即凝血酶原)III(FIII:即組織因子)IV(FIV:Ca2+)V(FV)VII(FVII)VIII(FVIII)IX(FIX)X(FX)XI(FXI)XII(FXII)XIII(FXIII)

內(nèi)凝系統(tǒng)

外凝系統(tǒng)

KPKⅫa 膠原HKⅩa等 ⅫⅫaTF ⅦaⅦ ⅪⅪaCa2+

Ca2+選擇通路 ⅨⅨaⅨ傳統(tǒng)通路 Ⅷa

PL+Ca2+

ⅩⅩaⅩ ⅤaⅩⅢ

PL+Ca2+Ca2+ ⅩⅢa

凝血酶原

凝血酶Ca2+

纖維蛋白原

纖維蛋白

穩(wěn)定的纖維蛋白TF:組織因子PK:激肽釋放酶原K:激肽釋放酶PL:細(xì)胞膜磷脂酯○:分子復(fù)合物HK:高分子激肽原□:細(xì)胞膜磷脂相活化反應(yīng)凝血機(jī)制華法林藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜治療窗很窄，很小劑量也可能導(dǎo)致血栓或出血其確切療效已被認(rèn)識(shí)和接受如何正確使用,合理監(jiān)測(cè),調(diào)整劑量是難題。作用機(jī)制（一）華法林通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過(guò)對(duì)維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過(guò)程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量維生素K1拮抗維生素K1在肝臟中的儲(chǔ)積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過(guò)旁路起作用大劑量的維生素K1治療(>5mg)，通過(guò)啟動(dòng)維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，一周內(nèi)引起華法林抵抗作用機(jī)制（二）華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物胃腸道吸收快，生物利用度高，口服90分鐘后濃度達(dá)高峰華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，主要通過(guò)腎臟排除凝血酶原體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)為60-72小時(shí)，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時(shí)，因此抗凝作用發(fā)生在治療后2天，而抗栓作用發(fā)生在治療后6天藥代動(dòng)力學(xué)影響藥效的因素—藥物相互影響消膽胺等藥物通過(guò)減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。利眠寧、利福平、灰黃霉素、巴比妥、卡馬西平可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來(lái)自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過(guò)華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚(yú)肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素—飲食肝素的藥理作用酸性粘多糖，肥大細(xì)胞分泌帶強(qiáng)負(fù)電荷，分子量12,000道爾頓干擾血凝的多個(gè)環(huán)節(jié)與抗凝血酶III結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)活化的II、X、XI和XII凝血因子的抑制作用阻止凝血酶原變?yōu)槟?抑制凝血酶，影響纖維蛋白形成用魚(yú)精蛋白對(duì)抗（1mg-150單位） 內(nèi)凝系統(tǒng)外凝系統(tǒng) KPKⅫa 膠原HKⅩa等 ⅫⅫaTF ⅦaⅦ ⅪⅪaCa2+

Ca2+選擇通路 ⅨⅨaⅨ傳統(tǒng)通路 Ⅷa PL+Ca2+

ⅩⅩaⅩ ⅤaⅩⅢ PL+Ca2+Ca2+ ⅩⅢa 凝血酶原凝血酶Ca2+

纖維蛋白原纖維蛋白穩(wěn)定的纖維蛋白肝素的抗凝機(jī)制肝素的使用方法靜脈給藥：起效快，作用時(shí)間短5000-10000IU700-1000IU／h泵入ACT延長(zhǎng)1.5-2.0倍皮下注射：吸收慢持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，約8-12小時(shí)低分子量肝素特點(diǎn)普通肝素解聚而成，一種糖胺聚糖分子量4,000-6,500道爾頓4-6小時(shí)到峰值，半衰期為8-10小時(shí)名稱速避凝(fraxiparine)克塞(enoxaparin,依諾肝素)栓復(fù)欣(fluxum)法安明用量<70kg0.4ml>70kg0.6ml低分子量肝素與普通肝素與AT-III結(jié)合，抑制Xa活性的作用強(qiáng)于普通肝素抗凝血酶作用較弱，故不需要監(jiān)測(cè)ACTPF4抑制普通肝素作用，對(duì)低分子肝素作用較弱比普通肝素促纖維蛋白溶解作用更強(qiáng)生物利用度高，達(dá)95％，普通肝素為15-20％抗Xa的半衰期較長(zhǎng)，達(dá)3-4h，為普通肝素的2-4倍其他抗凝藥物雙嘧達(dá)莫(dipyridamole，潘生丁)抑制磷脂二酯酶和腺苷脫氨酶，阻止血小板聚集增加血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成，擴(kuò)張小動(dòng)脈抑制環(huán)氧化酶和TXA2作用較弱，與阿司匹林并用有協(xié)同作用其他抗凝藥物抵克立得（ticlopidine，噻氯匹定）抑制血小板膜受體與纖維蛋白原的親和力抑制血小板聚集0.25gQD（餐中）瓣膜置換術(shù)后抗凝治療術(shù)后第一天拔除引流管后兩小時(shí)口服華法林不能口服者肝素20-40mg/次，每6小時(shí)一次劑量調(diào)整期為2-3周起始劑量<60kg4.5mg>60kg6.0mg維持劑量3mg左右瓣膜置換術(shù)后抗凝治療機(jī)械瓣主動(dòng)脈瓣：1.5-2.0二尖瓣：1.8-2.5三尖瓣：2.0-3.0生物瓣：主動(dòng)脈瓣：1.5左右二尖瓣：1.5-2.0瓣膜成形(環(huán))：二尖瓣：1.5左右CABG術(shù)后抗凝治療術(shù)后第一天拔除引流管后開(kāi)始給予抗凝靜脈注射肝素20-40mg，6小時(shí)一次皮下注射肝素或低分子肝素，每天2次后改為阿司匹林加潘生丁，療程3-6個(gè)月肺動(dòng)脈栓塞剝脫術(shù)后抗凝治療早期靜脈注射肝素后期口服華法林維持INR1.5左右特殊抗凝治療肝素100mg/50ml泵入，2-5ml/h，監(jiān)測(cè)ACTIABP：150-180s血濾：150-200sVAD：180-220sECMO：180-250s劑量與監(jiān)測(cè)（一）華法林劑量分起始量和維持量一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素開(kāi)始階段監(jiān)測(cè)1天1次-----1周3天1次----1周1周1次-----4周4周1次-----終身調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)劑量與監(jiān)測(cè)（二）華法林抗凝治療的管理教育患者：抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)，注意避免外傷規(guī)律飲食，盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物定期檢測(cè)INR，掌握藥物劑量按時(shí)服藥(忘記服藥后當(dāng)天補(bǔ)上或第二天繼續(xù)正常用藥)高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門(mén)診定期舉辦血栓防治講座高INR治療策略INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)INR>3時(shí)出血危險(xiǎn)性增加INR>4時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加降低INR停用華法林治療使用維生素K1輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物高INR治療策略停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過(guò)敏反應(yīng)皮下注射效果不可預(yù)測(cè)，起效延遲口服給藥方便、安全、療效確切。能有效降低華法林引起的高INR2001年ACCP對(duì)高INR的建議INR<5時(shí)，臨床上無(wú)明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍INR在5-9之間，病人無(wú)出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開(kāi)始使用；如果病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時(shí)內(nèi)降低INR>9但臨床上無(wú)明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；有嚴(yán)重出血或華法林過(guò)量（INR>20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴(yán)重的華法林過(guò)量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時(shí)緩慢靜注維生素K1（10mg），必要時(shí)重復(fù)使用。2001年ACCP對(duì)高INR的建議出血問(wèn)題—最主要的并發(fā)癥危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。其它影響因素包括：潛在的臨床疾??；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴(yán)重出血和高齡（>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。75歲以上者劑量需減少1mg/d。INR<3.0時(shí)發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長(zhǎng)期抗凝是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題。換瓣的病人如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。對(duì)出血不良反應(yīng)的預(yù)防華法林所致出血常見(jiàn)的有牙齦出血、鼻出血、皮下瘀斑或血腫、眼結(jié)膜下出血、呼吸道出血(痰中帶血)、血尿、月經(jīng)增多或黑便等嚴(yán)重出血者必須停藥,例如腦出血或眼底出血等輕、中度出血對(duì)患者所造成的傷害總體上小于血栓栓塞對(duì)出血不良反應(yīng)的預(yù)防

仔細(xì)詢問(wèn)病史，全面查體檢查，注意引起出血的高危因素按要求監(jiān)測(cè)INR，根據(jù)INR調(diào)整用藥劑量加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)，登記和隨訪抗凝病人提供用藥監(jiān)測(cè)手冊(cè)，提供出血等不良反應(yīng)的初步處理意見(jiàn)加強(qiáng)宣教，提高用藥的依從性，避免錯(cuò)服、誤服和漏服生病、服用或停用某種藥物及出現(xiàn)意外傷害時(shí)，及時(shí)咨詢注意避免外傷和其他引起出血的因素，如剃須出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥，及時(shí)咨詢或就診非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關(guān)。從低劑量（2mg/d）應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。手術(shù)時(shí)將INR降到1.0-1.5的水平停華法令4-5天,術(shù)后恢復(fù),并加用低劑量肝素(40mg)停華法令4-5天,代之以低劑量肝素(40mg)或預(yù)防劑量的低分子肝素,術(shù)后使用低劑量肝素和華法令停華法令4-5天,代之以全劑量肝素或低分子肝素,如為靜脈肝素,則于手術(shù)前5h停用術(shù)前4-5天開(kāi)始降低華法令劑量至INR1.3-1.5,術(shù)后恢復(fù)華法令,并輔以低劑量肝素如出現(xiàn)出血可服用維生素K治療,急性大出血?jiǎng)t靜脈推注維生素K手術(shù)病人的抗凝治療根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度選擇治療方法口腔手術(shù)：氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，不需停用抗凝。栓塞低危病人(如房顫)：術(shù)前4-5天華法林減量，使INR接近正常(1.3-1.5)。術(shù)后重新使用維持劑量華法林。必要時(shí)加用低劑量肝素(5000U)或低分子肝素皮下注射。栓塞中危病人：術(shù)后12小時(shí)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量肝素(5000U)或低分子肝素(3000U)Q12h皮下注射和華