2022年醫(yī)學(xué)專題-肝纖維化新進展

肝纖維化新進展

感染(gǎnrǎn)科-

2012-10-19

第一頁，共十七頁。病因(bìngyīn)：

1.病毒性肝炎

2.酒精中毒

3.遺傳和代謝性疾病

4.膽汁淤積

5.循環(huán)障礙

6.肝臟淤血7.免疫紊亂

8.血吸蟲病

9.化學(xué)毒物或藥物10.隱源性

廣泛的肝細胞壞死，導(dǎo)致正常的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞肝內(nèi)星狀細胞激活細胞因子↑膠原形成↑降解↓細胞外間質(zhì)成分變化肝竇毛細血管化再生結(jié)節(jié)壓迫第二頁，共十七頁。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性肝病病因易感性

基因多態(tài)性影響

肝損傷和炎癥免疫反應(yīng)

細胞外基質(zhì)重建

等常見慢性(mànxìng)肝病引起的肝纖維化相關(guān)基因多態(tài)性1.慢性(mànxìng)丙型肝炎

2.慢性乙型肝炎

3.酒精與非酒精性脂肪肝

4.自身免疫性肝病第三頁，共十七頁。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性慢性丙型肝炎

白細胞介素：IL-28B基因編碼3型干擾素λ3。IL-28B基因變異(biànyì)體與丙型肝

炎患者自發(fā)和治療誘導(dǎo)下的病毒清除有關(guān)。rs12987960CC基因

型與抗病毒持續(xù)反應(yīng)密切相關(guān)。

單核苷酸基因多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）：全基因組掃

描SNP分析研究發(fā)現(xiàn)：AP3S2、AQP2、Toll樣受體(TLR)4

、

TRPM5等基因多態(tài)性與高加索人群丙型肝炎患者肝硬化發(fā)生

危險相關(guān)，可以預(yù)測該人群發(fā)生丙型肝炎肝硬化的危險性。

TLR4：是哺乳動物跨膜模式識別受體家族的重要成員，能識

別脂多糖并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和天然免疫。第四頁，共十七頁。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性2.慢性乙型肝炎

從宿主角度探討對感染HBV后發(fā)生肝硬化危險的遺傳學(xué)因素的研究相對較少，缺少全基因組SNP分析的相關(guān)數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果顯示：

1.不同人種(高加索人群和中國人群)等位基因多態(tài)性的分布和頻率具有較大差別。

2.不同肝病可能具有不同的發(fā)病機制和基因多態(tài)性相關(guān)性。

3.需要更大樣本和全基因組關(guān)聯(lián)研究探討中國人群乙型肝炎肝硬化危險相關(guān)SNPs，進行基礎(chǔ)和臨床驗證建立中國乙型肝炎患者特異的硬化危險積分標志。第五頁，共十七頁。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性3.酒精(jiǔjīng)與非酒精(jiǔjīng)性脂肪肝病

相關(guān)候選基因：脂聯(lián)素、血管緊張素原、CD14、馬鈴薯塊莖貯藏蛋白樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域（PNPLA3），TNFα等。Romeo等研究發(fā)現(xiàn)

PNPLA3I148M與肝脂水平和肝臟炎癥密切相關(guān)，這一等位基因

在西班牙人中最常見，該人群最易發(fā)生非酒精性脂肪性肝??；而其另一等位基因在非洲美國人群中發(fā)現(xiàn)，該人群發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的危險性最低提示該基因變異體的多態(tài)性與不同人種和個體間對非酒精性脂肪性肝病易感性的差異有關(guān)。仍缺乏中國人群在該基因的研究結(jié)果。第六頁，共十七頁。肝纖維化與基因(jīyīn)多態(tài)性4.自身(zìshēn)免疫性肝病

與AIH、PBC、PSC相關(guān)候選基因：HLAIIDRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、

TNFα等。

總結(jié)

對于人基因多態(tài)性的深入研究有助于進一步揭示肝纖維化的發(fā)生機制、發(fā)現(xiàn)治療靶點、預(yù)測纖維化發(fā)生風(fēng)險和指導(dǎo)個體化治療第七頁，共十七頁。肝纖維化形成(xíngchéng)中的細胞學(xué)機制尤紅，孫亞朦，肝纖維化形成中細胞學(xué)機制(jīzhì)的研究進展.中華肝臟病,2012，20(8),563-564.肌成纖維細胞肝星狀細胞(xìbāo)

門靜脈成纖維細胞（動物實驗）骨髓源性細胞肝細胞、膽管上皮細胞啟動階段：活化持續(xù)階段：活化細胞外基質(zhì)細胞外基質(zhì)合成？（體外培養(yǎng)）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（體內(nèi)研究）存在爭議肝前體細胞卵原細胞肝細胞膽管上皮細胞免疫細胞巨噬細胞樹突狀細胞自然殺傷細胞第八頁，共十七頁。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)1.血清學(xué)指標及相關(guān)(xiāngguān)診斷模型血清學(xué)指標：缺乏特異性（臨床）肝纖維化4項：透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、III型前膠原（PC-III）、IV型膠原（C-IV）明膠酶及其抑制劑（MMP-2和TIMP-1）應(yīng)用于科研，較少用于臨床轉(zhuǎn)化生長因子β1、TNFα、干擾素γ及血小板衍生生長因子第九頁，共十七頁。肝纖維化診斷模型目的：通過臨床常規(guī)生化學(xué)檢測獲得肝纖維化程度的準確評價目前研究較多的模型(móxíng)：ELF(年齡+PC-III+TIMP-1+HA)PGA(PT+γ-GT+Apo-A1)FibroTest（FT:PT+γ-GT+Apo-A1+α2-巨球蛋白+總膽紅素+結(jié)合珠蛋白）

FibroTest-ActiTest(FT-AT:α2-巨球蛋白+觸珠蛋白+γ-GT+Apo-A1+總膽紅素+ALT+年齡+性別)(FT:0.00-1.00;AT:0.00-100)肝纖維化的診斷(zhěnduàn)適用：慢性丙型、乙型肝炎的纖維化程度以及組織炎癥活動程度有較高的預(yù)測價值。缺點：（利巴韋林治療期間的患者、Gilbert綜合征、急性肝炎、肝外膽汁淤積），且受到致病因素、炎癥活動程度等的影響，可作為輔助診斷方法第十頁，共十七頁。2.輔助檢查

B超檢查

肝臟瞬時彈性硬度值測定【肝臟硬度測定（liverstiffnessmeasurement，LSM）或(FibroScan，F(xiàn)S）】:與肝組織纖維化程度的Metivia分期相關(guān),該方法測量的表面直徑約為1cm，約為肝組織活檢的500倍；FS的測量約為整個肝臟的1/500。原理：應(yīng)用一維脈沖超聲切割波在肝組織內(nèi)運行的速度換算成彈力數(shù)值。正常肝組織內(nèi)超聲波的傳導(dǎo)速度約為1m/s。肝組織質(zhì)地越硬，超聲速運行速度越快，得出的彈性kPa值越高。

影響因素（FS）：人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）>28，糖尿病，肝臟炎癥程度，腹水，>52歲等。

聲觸診組織量化技術(shù)（virtualtouchquantification，VTQ）：采用SiemensAcusonS2000彩色超聲診斷儀，在肝臟二維超聲觀察基礎(chǔ)上，取4個部位，肝實質(zhì)檢測取樣深度(shēndù)均距離肝被膜3-4cm，每個部位分別測量5次取平均值，與FS對比，其技術(shù)敏感度較高，適用范圍大，操作簡單，成功率更高。

肝纖維化的診斷(zhěnduàn)第十一頁，共十七頁。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)FS與VTQ的比較(bǐjiào)VTQ》1.4m/s時，區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為85.4%，64.7%。FS>7.75kPa區(qū)分肝纖維化輕、中、重度，其約登指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為66.7%，67.2%。檢測成功率：VTQ100%

FS88%

對一篩檢方法的真實性的評價使用靈敏度、特異度和約登指數(shù)三個指標。①靈敏度(sensitivity)：又稱敏感度，是指篩檢方法能將實際有病的人正確地判定為患者的比例；②特異度(specificity)：是指篩檢方法能將實際無病的人正確地判定為非患者的比例；③約登指數(shù)(Youdenindex)：是評價篩查試驗真實性的方法，假設(shè)其假陰性（漏診率）和假陽性（誤診率）的危害性同等意義時，即可應(yīng)用約登指數(shù)。約登指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1。表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正的患者與非患者的總能力。指數(shù)越大說明篩查實驗的效果越好，真實性越大。第十二頁，共十七頁。2.輔助檢查磁共振彈性成像：采用三維成像技術(shù)，不僅能測定肝臟的彈性，還能對肝臟的形態(tài)和灌注進行檢測，可重復(fù)性好。

缺點：不適用與肝臟鐵負荷超載者，費用高，受信噪比的影響。超聲造影技術(shù)：我國研究人員發(fā)現(xiàn)，門靜脈期與肝動脈期的時間-強度曲線下面積比以及門靜脈期與肝動脈期的強度比從S0到S4逐漸下降，與肝纖維化程度相關(guān)，能檢測肝臟血流動力學(xué)變化，評估肝臟儲備功能(gōngnéng)及門脈高壓程度。

國外研究人員研究發(fā)現(xiàn)其敏感度及特異度不高肝纖維化的診斷(zhěnduàn)第十三頁，共十七頁。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)3.肝穿刺活組織病理(bìnglǐ)檢查：金標準3.肝穿刺活組織病理檢查：金標準肝穿刺標本：①樣本誤差：肝組織病變分布不均，一份肝組織標本僅占肝臟的1/100000~1/50000，存在樣本誤差。確診大結(jié)節(jié)性肝硬化僅為40%左右，小結(jié)節(jié)性肝硬化為60%左右。

要求：標本長度》15mm，顯微鏡下顯示10個以上小葉范圍和至少6個以上門管區(qū)。（研究顯示：標本長度》15mm，確診率為85%；標本長度》20mm，確診率為90%；標本長度》25mm，確診率為95%；標本長度》30mm，幾乎無標本誤診）②誤差的避免：建議用16G穿刺針，每張玻片上放置不少于6張連續(xù)石蠟切片。

第十四頁，共十七頁。肝纖維化的診斷(zhěnduàn)病理學(xué)醫(yī)師的肝病知識背景①對正常肝結(jié)構(gòu)的了解②對慢性肝炎基本病理學(xué)變化的認識③對慢性肝炎纖維化分期的理解（Dr.Scheuer評分系統(tǒng)）對于S1和S2的判斷大體上不會有爭議，但對于S3和S4的判斷可能存在不同看法。S3：指肝臟廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)凌亂，但肯定沒有肝硬化，即沒有小葉結(jié)構(gòu)的改建和假小葉形成。S4：指肝臟廣泛纖維化和小葉結(jié)構(gòu)破壞班假小葉形成，有肝硬化表現(xiàn)。有時，肝穿標本顯示肝廣泛纖維化，小葉結(jié)構(gòu)破壞伴局部個別假小葉形成或形成趨勢，從病理形態(tài)分析可能是肝硬化，但尚不能完全肯定，對這類有爭議的病例，Scheuer教授建議：對有爭議的病例可以診斷為早期肝硬化，前提是纖維化分期是S4而不是S3。胡錫琪，穿刺活組織檢查(jiǎnchá)是評估肝纖維化的金標準嗎？中華肝臟病,2