臨床試驗樣本量課件

1臨床試驗的檢驗的

樣本量估計2背景簡述在臨床試驗中，采用隨機分組，把受試對象分為試驗組和對照組，評價試驗藥和對照藥的療效，評價指標為有效和無效，其觀察結(jié)果可以簡單歸結(jié)如下形式：組別有效無效合計試驗組abn1對照組cdn23差異性檢驗對于差異性檢驗：(試驗藥有效率1，對照藥有效率2）檢驗統(tǒng)計量5優(yōu)效設計的樣本量估計每組樣本量相同的情況下，樣本量估計為其中可以取或差異更小的值，可以理解為最小的分辨能力，亦稱為difference，檢驗效能Power=1-，為第一類錯誤的概率。6優(yōu)效設計的樣本量估計樣本量n與，和有關，分辨能力的意義為：當實際的兩個率的差||時，則按照估計的n，進行隨機抽樣和統(tǒng)計檢驗，拒絕H0的概率Power大于或等于預定值1-，反之Power下降，即：出現(xiàn)不拒絕H0的機會增加。7優(yōu)效設計的樣本量估計舉例例：為了雷替曲賽治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復發(fā)性結(jié)直腸癌患者的有效性，試驗組：雷替曲賽+奧沙利鉑，對照組：亞葉酸鈣+5-氟脲嘧啶+奧沙利鉑。從相關文獻表明：試驗組的有效率(CR+PR)為29%，對照組的有效率為18%，估計樣本量時，取=0.05，分別取Power=0.80，0.85,0.90，由于文獻的結(jié)果有一定的抽樣誤差，考慮試驗組和對照組的有效率波動2%，計算上述各種組合的樣本量。9樣本量估計舉例10非劣性設計的背景簡述在上述的差異性檢驗中，存在一個問題：當樣本量足夠大時，即使兩個總體有效率相差很小，也有較大可能出現(xiàn)拒絕H0，但如此小的差異可能沒有臨床意義。從另一個角度考慮：只有兩個藥的總體有效率差異超出一定的范圍，兩個藥的優(yōu)劣性在臨床實踐中才有意義，并稱為容許誤差，由此產(chǎn)生了非劣性檢驗的問題。11非劣性檢驗簡介非劣性統(tǒng)計的檢驗假設：H0的意義為對照藥的總體有效率2高于試驗藥的總體有效率1，并且差異超出臨床可以接受范圍意義（>0）。H1的意義為對照藥的總體有效率低于試驗藥或?qū)φ账幍目傮w有效率雖然高于試驗藥，但試驗藥仍在臨床可以接受的范圍內(nèi)。H1亦可稱為試驗藥非劣于對照藥。13非劣性檢驗簡介由于非劣性檢驗為單側(cè)檢驗，臨床試驗往往取0.025（如美國FDA要求），檢驗統(tǒng)計量為1-2

的95%CI為：14非劣性檢驗簡介如果U>1.96(P<0.025)，則拒絕H0，可以認為試驗藥非劣于對照藥。非劣性檢驗P<0.025等價于對應于1-2的95%可信區(qū)間的下限滿足下列不等式：15非劣性檢驗的樣本量估計兩組樣本量相同的情況下并且可以用P1-P2進行估計，要求17非劣性設計的背景簡述舉例說明基本思想：例如對照藥的有效率B為60%，C藥的對照藥的有效率C只有40%，如果我們只要證實：試驗藥的有效率A與對照藥的有效率之差A-B=δ<20%，則:試驗藥的有效率A-C藥有效率C=(A-B)+(B-C)=(A-B)+20%>0即：證實試驗藥的有效率高于C藥18非劣性設計的背景簡述一般情況：設:對照藥的有效率-C藥的有效率=δ>0H0:試驗藥的有效率對照藥的有效率-δH1:試驗藥的有效率>對照藥的有效率-δ如果P<，則拒絕H0，認為H1成立。H1：試驗藥的有效率>對照藥的有效率-δ=對照藥的有效率-(對照藥的有效率-C藥的有效率)=C藥的有效率。即：試驗藥的有效率大于C藥。19非劣性檢驗樣本量估計實踐背景：米非司酮是一種用于藥物流產(chǎn)的藥，全國的使用量較大，大樣本的國際和國內(nèi)多中心臨床試驗結(jié)果表明：使用該藥的流產(chǎn)成功率在92%左右，但也有該藥的一些其他的臨床試驗結(jié)果報道，各個研究的樣本成功率之間的最大差異為7%。21非劣性檢驗樣本量估計實踐問題1：容許誤差取多少？問題2：米非司酮的各個研究所報道的成功率的最大差異為7%，容許誤差能否取7%？根據(jù)各方臨床專家的意見：由于藥物流產(chǎn)每年的使用量很高，沒有明顯的重要因素影響其成功率，所以新藥的成功率在90%以上是可以接受的，因此可以取=0.92-0.90=2%22非劣性檢驗樣本量估計實踐根據(jù)對照藥的成功率為92%，試驗藥的成功率94%，=0.94-092=0.02Power=0.9,=0.025，P1=0.94，P2=0.92每組樣本量估計：23非劣性檢驗樣本量估計實踐問題3：在實際研究中，往往不止一篇文獻含有P1，P2信息，并且不同文獻提供的P1，P2信息往往是有差異的，應該參考哪一篇文獻所提供的P1，P2信息？一般選擇的策略：盡可能選擇相同對照的RCT研究樣本量比較大25非劣性檢驗樣本量估計實踐問題4：對于許多臨床試驗，沒有足夠的臨床背景信息和證據(jù)可以確定容許誤差，如何處理？在臨床試驗的非劣性統(tǒng)計中，首先盡可能依據(jù)臨床背景和臨床專家確定容許誤差，在臨床背景和臨床專家無法確定的情況下，通常采用對照組PP集樣本有效率的5%~15%作為（一般為10%）。26非劣性檢驗樣本量估計實踐問題5：由于P1，P2存在抽樣誤差，同時也造成也存在較大可能的誤差。應該如何處理？