《急性冠狀動脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識》他汀安全性解讀黎明江教授發(fā)言課件

《急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識》

——他汀安全性解讀湖北省人民醫(yī)院黎明江《共識》推薦ACS患者需全程強(qiáng)化他汀治療急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者）入院后24h內(nèi)檢測血脂水平出院后：3-6個月內(nèi)：相對大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)[<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅>50%]ACS全程強(qiáng)化他汀治療的安全性如何？結(jié)果，強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脈事件CMAJ2008;178(5):576-84-17%(OR0.83,95%CI0.77–0.91)強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比：

總體安全性良好CMAJ2008;178(5):576-84事件風(fēng)險（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)《共識》強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療

總體安全性良好，但針對不同個體應(yīng)區(qū)別考慮已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。但對不同個體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用《共識》對肝臟安全性的推薦不建議常規(guī)定期檢測肝酶轉(zhuǎn)氨酶<3ⅹULN的升高不應(yīng)視為是他汀治療的禁忌證如果轉(zhuǎn)氨酶>3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動性肝炎患者應(yīng)該慎重評價獲益與風(fēng)險的關(guān)系。他汀類肝臟不良事件：

主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見（發(fā)生風(fēng)險：1例/每百萬患者年,與普通人群相似）他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C2012年2月FDA聲明：

他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測肝酶Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測肝酶”現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時檢測肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測，常規(guī)周期性檢測肝酶對于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義2013ESC年會公布IDEAL肝功能亞組分析

評估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782(87.8%)例ALT正常，1081(12.2%)例ALT高于正常上限評估基線ALT升高者強(qiáng)化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對主要CV事件的影響（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中）EuropeanHeartJournal(2013)34(AbstractSupplement),134IntJCardiol(2013), 結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，

強(qiáng)化阿托伐他汀治療獲益更多EuropeanHeartJournal(2013)34(AbstractSupplement),134 結(jié)論：對于高?；颊?，基線肝酶輕微升高不是強(qiáng)化他汀治療的障礙肌肉安全性《共識》對他汀肌肉安全性的推薦不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。無癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5ⅹULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。回顧性分析顯示高劑量舒降之（辛伐他?。┰黾蛹p害風(fēng)險，臨床應(yīng)慎用。他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解

(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C不同他汀肌肉安全性存在差異，

但總體發(fā)生率低2011FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析

匯總2百萬不良事件報告數(shù)據(jù)客觀評估他汀肌肉腎臟安全性基于2004—2009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法：

使用權(quán)威藥物主動監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）評估終點：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124結(jié)果：同樣發(fā)現(xiàn)他汀肌肉安全性存在差異PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險相對較低腎臟安全性《共識》對腎臟安全性的推薦他汀在腎臟安全性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的患者使用他汀是安全的估算腎小球濾過率（eGFR）<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀2013ESC年會最新報告：評估CKD患者PCI術(shù)后

阿托伐他汀vs.瑞舒伐他汀治療對腎臟的影響日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術(shù)后先給予瑞舒伐他?。▌┝?.1+1.1mg）治療6個月以上，后給予阿托伐他?。▌┝?.5+2.3mg）治療6個月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評估指標(biāo)：eGFR、白蛋白尿、NAG（早期腎損傷指標(biāo)）、β2M（評估腎小管重吸收功能

）和hs-CRP EuropeanHeartJournal(2013)34(AbstractSupplement),134 NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶；β2M：β2微球蛋白結(jié)果：各治療6個月，阿托伐他汀較瑞舒伐他汀

更好改善白蛋白尿，恢復(fù)腎小管功能EuropeanHeartJournal(2013)34(AbstractSupplement),134 尿白蛋白水平mg/gCrP<0.05NAG水平IU/gCrP<0.05NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶；β2M：β2微球蛋白β2M水平ug/gCrP<0.05各他汀產(chǎn)品說明書中對CKD患者的使用說明各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2

輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.NKF指南：CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議其他安全性1.新發(fā)糖尿病——《共識》推薦他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險，因此，無需改變現(xiàn)有的治療推薦對于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類藥物時可考慮血糖水平的監(jiān)測2.新發(fā)腫瘤——《共識》推薦他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定。總體他汀類藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險3.亞洲人群安全性——《共識》推薦有關(guān)研究比較有限，但最新的回顧性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的安全性，這與歐美患者相當(dāng)阿托伐他汀10-80mg的安全性

在亞裔人群得到證實回顧性分析，入選63項立普妥隨機(jī)對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估阿托伐他汀在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關(guān)）與劑量的相關(guān)性無劑量相關(guān)性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.*說明書提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請參考說明書。ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，

獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險肝臟：不建議常規(guī)定期檢測肝酶；轉(zhuǎn)氨酶<3ⅹULN的升高不應(yīng)視為是他汀治療的禁忌證；如果轉(zhuǎn)氨酶>3ⅹULN，應(yīng)停用他汀