醫(yī)療藥品管理抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則第三版

（醫(yī)療藥品管理）抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則第三版課題編號抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第三稿）2二○○七年九月3目錄一壹、概述................................................4精品文檔放心下載（一壹）抗菌藥物的定義.................................4謝謝閱讀（二）抗菌藥物的特點(diǎn)...................................4精品文檔放心下載（三）抗菌藥物的臨床試驗...............................5精品文檔放心下載（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍.......................5謝謝閱讀二、臨床試驗前提.........................................65感謝閱讀(一壹)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動力學(xué)研究................6感謝閱讀（二）與和藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究.....................6精品文檔放心下載（三）其他相關(guān)關(guān)聯(lián)要求.................................9精品文檔放心下載4三、臨床試驗基本要求......................................9謝謝閱讀（一壹）耐受性試驗....................................10謝謝閱讀1．目的及內(nèi)容......................................10精品文檔放心下載2．設(shè)計要求........................................10感謝閱讀2.1單劑耐受性試驗.................................10感謝閱讀2.2多劑耐受性試驗.................................13精品文檔放心下載（二）藥代動力學(xué)試驗..................................13感謝閱讀（三）藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗(PK/PD)................14謝謝閱讀（四）探索和確證臨床試驗..............................15感謝閱讀1．目的及內(nèi)容......................................15謝謝閱讀2．細(xì)菌實驗室檢查要求.............................15謝謝閱讀53．臨床試驗設(shè)計....................................19感謝閱讀4．評價要求......................................3231謝謝閱讀（五）藥物相互作用..................................3736謝謝閱讀（六）臨床試驗與和說明書..............................37精品文檔放心下載四、名詞解釋.............................................38精品文檔放心下載五、參考文獻(xiàn).............................................40謝謝閱讀六、起草說明.............................................41精品文檔放心下載6抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第三稿）一壹、概述（一壹）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身精品文檔放心下載感謝閱讀精品文檔放心下載精品文檔放心下載菌藥物。（二）抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物具有以下特點(diǎn)：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并且能殺滅或精品文檔放心下載7抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗結(jié)果以及對其作用機(jī)制、藥代謝謝閱讀動力學(xué)特性和藥效學(xué)的分析，可以能夠預(yù)測其療效；（3）可以能夠通過生物或感謝閱讀化學(xué)方法測定在于體液和組織中的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以能夠影響正常精品文檔放心下載菌群，可以能夠謝謝閱讀謝謝閱讀致的二重感染；（5）細(xì)菌可以能夠通過一壹種或多種機(jī)制對一壹種或多種不同精品文檔放心下載一壹種耐藥機(jī)制可能導(dǎo)致細(xì)菌對幾種不同類的抗菌藥感謝閱讀6）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青感謝閱讀霉素和頭孢菌素可以能夠謝謝閱讀抗菌可以能夠增強(qiáng)抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗GCP的相關(guān)關(guān)聯(lián)精品文檔放心下載并且為藥物注冊、感謝閱讀臨床應(yīng)用以及說明書的撰寫提供依據(jù)。謝謝閱讀謝謝閱讀謝謝閱讀影響。同時，還仍需要注意細(xì)菌耐藥性問題。8（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍為了能夠反映當(dāng)前可以能夠感謝閱讀謝謝閱讀精品文檔放心下載床試驗研究者在于精品文檔放心下載精品文檔放心下載于臨床治療。謝謝閱讀精品文檔放心下載參照執(zhí)行。二、臨床試驗前提(一壹)藥學(xué)研究及非臨床研究在于感謝閱讀非臨床研究（包括藥理毒理學(xué)、動物藥代動力學(xué)、動物藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)精品文檔放心下載9精品文檔放心下載動力學(xué)特點(diǎn)（包括藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)）等，并且在于臨床試驗的設(shè)計、實精品文檔放心下載施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。（二）與和藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究在于與和感謝閱讀1．抗菌譜了解藥物對一壹謝謝閱讀謝謝閱讀感謝閱讀相關(guān)關(guān)聯(lián)與和國內(nèi)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市感謝閱讀且療效確切的主流藥物的比較情況。在于此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點(diǎn)。感謝閱讀2．作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制與和謝謝閱讀其作用機(jī)制、耐藥機(jī)制及其影響因素等。103．最低抑菌濃度最低抑菌濃度（MIC）是評價抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)，測定結(jié)果受多精品文檔放心下載謝謝閱讀PH精品文檔放心下載感謝閱讀感謝閱讀也應(yīng)對血清蛋白對抗菌活性的影響有所認(rèn)識，并且要對細(xì)菌的種及亞種的藥敏試謝謝閱讀50％抑菌濃度（50％MinimalInhibitoryConcentration,MIC50精品文檔放心下載90％抑菌濃度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90謝謝閱讀有相應(yīng)認(rèn)識。在于開展臨床試驗前，應(yīng)該制定判斷藥物敏感性的標(biāo)準(zhǔn)，即臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)感謝閱讀（breakpoint4．最低殺菌濃度最低殺菌濃度(MBC)是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對其試驗方法和質(zhì)量謝謝閱讀控制有相應(yīng)的認(rèn)識，了解所建立的試驗方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗結(jié)果，精品文檔放心下載如90%90%MinimalbactericidalConcentration,MBC90謝謝閱讀濃度與和抑菌濃度間關(guān)系。115．時間殺菌試驗時間殺菌試驗對于認(rèn)識抗菌藥物的抗菌活性有重要價值，要對其試驗感謝閱讀感謝閱讀要了解時間－殺菌曲線對臨床試驗的價值，并且客觀分析結(jié)果。精品文檔放心下載6．抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）對于分析抗菌藥物的抗菌謝謝閱讀精品文檔放心下載相應(yīng)謝謝閱讀驗方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且分析試驗結(jié)果及其對臨床試驗的價值。感謝閱讀7．亞抑菌濃度后效應(yīng)精品文檔放心下載驗方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識，要了解所建立的試驗方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，精品文檔放心下載并且分析試驗結(jié)果及其對臨床試驗的價值。8．耐藥性及其形成機(jī)制感謝閱讀12方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)謝謝閱讀與和其他精品文檔放心下載藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。9．聯(lián)合抗菌作用兩倆種以上之上感謝閱讀謝謝閱讀相應(yīng)感謝閱讀符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且分析試驗結(jié)果及其對臨床試驗的價值。精品文檔放心下載10．細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度感謝閱讀一壹現(xiàn)象具有重要臨床感謝閱讀相應(yīng)感謝閱讀合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且精品文檔放心下載菌的抗菌藥物，這些信息尤為重要。11．感染動物模型合適的感染動物模型實驗結(jié)果與和臨床療效相關(guān)關(guān)聯(lián)性較好，并且可用于探謝謝閱讀13在于精品文檔放心下載選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對病原體的清除、細(xì)胞內(nèi)殺菌情況等等。要對于感染模型、感謝閱讀謝謝閱讀并且感謝閱讀分析其結(jié)果。（三）其他相關(guān)關(guān)聯(lián)要求與和非臨床精品文檔放心下載試驗用藥品質(zhì)量以及上市后產(chǎn)品質(zhì)量的一壹精品文檔放心下載量管理規(guī)范》的各項規(guī)定。感謝閱讀感謝閱讀倫理委員會的批準(zhǔn)。三、臨床試驗基本要求精品文檔放心下載定適應(yīng)證并且回答涉及適應(yīng)證的安全性和有效性相關(guān)關(guān)聯(lián)問題，把握藥物特性、精品文檔放心下載并且在于感謝閱讀14定、時間點(diǎn)確定、結(jié)果關(guān)聯(lián)分析等各個方面體現(xiàn)抗菌藥物特點(diǎn)。感謝閱讀抗菌藥物臨床試驗包含了一壹感謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀精品文檔放心下載感謝閱讀性和安全性。一壹般謝謝閱讀原則。（一壹）耐受性試驗1．目的及內(nèi)容耐受性試驗是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為之后的試驗提供相謝謝閱讀對安全的劑量范圍。152．設(shè)計要求2.1單劑耐受性試驗2.1.1受試者耐受性試驗的受試者一壹感謝閱讀婦、哺乳期婦女一壹般不宜作為受試者。謝謝閱讀可以能夠根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。2.1.2劑量最低劑量最低劑量有多種方法獲得，一壹般是用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/10感謝閱讀謝謝閱讀療劑量的1/5可以能夠根據(jù)兩倆種敏感動物的1/600LD50兩倆種敏感動物毒性精品文檔放心下載16劑量的1/60和兩倆種動物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低劑量；精品文檔放心下載也可以能夠根據(jù)動物“未見不良反應(yīng)劑量水平”（noobservedadverse感謝閱讀effectlevels,NOAELSNOAEL計算人體等效劑感謝閱讀量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子(一壹般為10，可根據(jù)藥物感謝閱讀的具體特性進(jìn)行調(diào)整)，即可以能夠得到人體最大推薦起始劑量（maximum謝謝閱讀recommendedstartingdose,MRSD）。精品文檔放心下載在于最終確定最低劑量時，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié)果?；诎踩愿兄x閱讀考慮，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。.最大劑量：最大劑量的確定并且無明確的規(guī)定，一壹般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)精品文檔放心下載一壹個預(yù)期劑量，一壹般為可逆性感謝閱讀毒性劑量的1/10，并且應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。當(dāng)試驗至預(yù)先設(shè)定的最大劑謝謝閱讀量組仍無不良反應(yīng)時，可以能夠終止試驗。2.1.3分組在于最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和感謝閱讀謝謝閱讀一壹5精品文檔放心下載176－8人，且各組中還仍應(yīng)另外包括至少2名受試者接受安慰劑進(jìn)行隨機(jī)盲法研精品文檔放心下載究，與和試驗藥進(jìn)行對照觀察。對于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，精品文檔放心下載可以能夠采取與和試驗藥物相同的例謝謝閱讀數(shù)。2.1.4試驗原則耐受性試驗必須在于國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定的國家藥物臨床試驗機(jī)精品文檔放心下載構(gòu)（Ⅰ期）進(jìn)行。各劑量組按劑量由低向高遞增進(jìn)行，在于前一壹感謝閱讀及實驗室檢查報告方案感謝閱讀進(jìn)行下一壹個劑量組試驗。每名受試者只能接受一壹一壹受試者進(jìn)行劑量遞增謝謝閱讀試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進(jìn)行。如在于感謝閱讀感謝閱讀一壹組劑量即為耐精品文檔放心下載受劑量。18單劑耐受性試驗受試者一壹般不宜同時進(jìn)行藥代動力學(xué)試驗。精品文檔放心下載2.1.5觀察指標(biāo)及觀察時間觀察指標(biāo)：每次給藥后應(yīng)觀察受試者的生命體征、臨床癥狀/體征，同時測謝謝閱讀定12導(dǎo)聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝及腎功能等生化檢驗。此外，由于藥物藥謝謝閱讀理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊實驗室檢查與和其他特殊檢查，特別是針感謝閱讀對不同動物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動物所不能表現(xiàn)的在于人體可能產(chǎn)生的毒謝謝閱讀與和精品文檔放心下載指標(biāo)。1日觀察上述全部項目，受試后觀察時間根據(jù)給藥途徑而精品文檔放心下載定，一壹般要求如下：精品文檔放心下載的試驗結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時間，并且說明精品文檔放心下載依據(jù)。感謝閱讀特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察時間，并且需說明依據(jù)。精品文檔放心下載19感謝閱讀失以及實驗室檢查指標(biāo)等恢復(fù)正常為止。2.2多劑耐受性試驗在于單劑耐受性試驗結(jié)束并且精品文檔放心下載試驗。感謝閱讀精品文檔放心下載檢查項目，并且一壹般應(yīng)包括臨床擬推薦的最感謝閱讀高劑量。多劑量給藥時間與和感謝閱讀臨床使用對象等決定。（二）藥代動力學(xué)試驗pharmacokinetics在于精品文檔放心下載布、代謝和清除規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。20精品文檔放心下載一壹精品文檔放心下載制劑藥代動力學(xué)的影響應(yīng)首先進(jìn)行，并且應(yīng)在于感謝閱讀以完成。藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)試驗、目標(biāo)謝謝閱讀感謝閱讀動力學(xué)相互作用研究可在于隨后陸續(xù)進(jìn)行。（三）藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗(PK/PD)PK在于人體感謝閱讀感謝閱讀在于感謝閱讀力學(xué)(pharmacodynamics，PD)研究藥物劑量/濃度與和其抗菌作用的動態(tài)關(guān)系，感謝閱讀可以能夠反映藥物的療效?？股豍K/PD研究是將藥物在于大循環(huán)的濃度與和時精品文檔放心下載間、抗菌作用結(jié)合起來，可以能夠得出特定劑量/濃度和特定給藥方法下抗菌效精品文檔放心下載與和身體特定部位的濃度呈相感謝閱讀關(guān)關(guān)聯(lián)在于與和藥物療效感謝閱讀直接相關(guān)關(guān)聯(lián)?？咕幬锔鶕?jù)作用機(jī)理不同可以能夠分為濃度依賴性謝謝閱讀21(Concentration-dependent)藥物如喹諾酮類抗菌藥物，和時間依賴性謝謝閱讀(Time-dependent)藥物如-謝謝閱讀越高抗菌作用越強(qiáng)、越不易產(chǎn)生耐藥，因此，AUC/MIC是一壹個很好的反映藥物感謝閱讀療效的指標(biāo)、Cmax/MIC是反映細(xì)菌是否容易出現(xiàn)耐藥性的指標(biāo)；而對于時間依賴精品文檔放心下載與和藥物濃度維持在MIC以上之上T>MIC感謝閱讀是一壹個很好的反映藥物療效的指標(biāo)，AUC/MIC反映細(xì)菌是否容易出現(xiàn)耐藥性的謝謝閱讀指標(biāo)。對于不同類別的藥物，將AUC0-24h/MIC保持在于125以上之上，有利于獲得謝謝閱讀可靠的臨床療效。在于藥物開發(fā)計劃中需要進(jìn)行PK/PD評價,其具體的試驗方法應(yīng)謝謝閱讀根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)而選擇。通過藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗，要盡可能明確抗菌藥物的作用特點(diǎn)，區(qū)精品文檔放心下載分其是屬于時間依賴性還仍是屬于濃度依賴性抗菌藥物探索抗菌藥物PK/PD參精品文檔放心下載數(shù)與和參數(shù)值，并且結(jié)合這些參數(shù)值在于臨床試驗中尋找合理的給藥方案。感謝閱讀（四）探索和確證臨床試驗1．目的及內(nèi)容臨床試驗的目的是探索并且感謝閱讀價利益與和風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。感謝閱讀22探索性試驗對劑量的探索采用不同劑量設(shè)計以初步評價藥物劑量—效應(yīng)關(guān)謝謝閱讀系，對適應(yīng)證的探索采用平行劑量—效應(yīng)設(shè)計以確定藥物對目標(biāo)適應(yīng)證的劑量精品文檔放心下載—謝謝閱讀態(tài)及人群差異等因素，采用靈活可變的多種方法進(jìn)行設(shè)計并且對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，感謝閱讀PK/PD感謝閱讀與和方法等具有重要價感謝閱讀值。確證性試驗是一壹種事先提出假設(shè)并且謝謝閱讀涉及藥物安全有效性的每一壹個關(guān)鍵性的問題都均需要通過確證性試驗予以充精品文檔放心下載分的回答。2．細(xì)菌實驗室檢查要求精品文檔放心下載驗程序及內(nèi)容等方面。232.1實驗室資質(zhì)實驗室必須具有開展相關(guān)關(guān)聯(lián)謝謝閱讀的工作能力并且感謝閱讀當(dāng)提供質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作業(yè)指導(dǎo)書以備審核。謝謝閱讀多中心臨床試驗的各個中心的臨床微生物實驗室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗標(biāo)本的采感謝閱讀感謝閱讀采用紙片法(K-B法)進(jìn)行臨床試驗分離菌的藥敏測定。謝謝閱讀多中心臨床試驗需設(shè)立中心臨床微生物實驗室。該室一壹般設(shè)立在于臨床試謝謝閱讀一壹的細(xì)菌學(xué)感謝閱讀實驗室檢測要求和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作業(yè)指導(dǎo)書，并且謝謝閱讀送交的臨床分離菌并且(MIC)謝謝閱讀及特殊耐藥表型測定。2.2實驗程序精品文檔放心下載質(zhì)量控制等的要求，具體如下：242.2.1標(biāo)本種類包括痰液、尿液、血液、病變部位分泌液、膿液等。2．2．2標(biāo)本采集時限方案中應(yīng)當(dāng)確定試驗藥物給藥前和給藥后多長時間采集標(biāo)本。感謝閱讀2.2.3標(biāo)本采集和運(yùn)送精品文檔放心下載感謝閱讀一壹的標(biāo)準(zhǔn)。感謝閱讀遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一壹的臨床微生物實驗室操作程序，以保證質(zhì)量。感謝閱讀2.2.4細(xì)菌分離鑒定一壹謝謝閱讀應(yīng)符合規(guī)定要求，所使用的試劑等符合試驗要求。252.2.5血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測方法一壹精品文檔放心下載謝謝閱讀性需要確認(rèn)和驗證。2.2.6菌株的保存與和運(yùn)輸臨床試驗中分離的被認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)謝謝閱讀輸。2.2.7藥物敏感性試驗相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)定進(jìn)行試驗，并且應(yīng)包括精品文檔放心下載與和臨床前藥理學(xué)研究的試驗方法相一壹精品文檔放心下載感試驗常用的測定方法如下：(1)紙片法精品文檔放心下載以mm為單位記錄抑菌圈直徑，同時提供標(biāo)準(zhǔn)菌株的測定結(jié)果。感謝閱讀26(2)稀釋法都均應(yīng)精品文檔放心下載謝謝閱讀定所有收集到的病原菌的MIC值，計算MIC50和MIC90值等。感謝閱讀2.2.8菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計在于評價細(xì)菌實驗室檢測結(jié)果和臨床療效時，為提高臨床相關(guān)關(guān)聯(lián)性評價，精品文檔放心下載應(yīng)采用以下的方法：(1)并且按精品文檔放心下載種進(jìn)行統(tǒng)計。(2)謝謝閱讀MRSA與和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌株感謝閱讀不同的一壹個子集。(3)精品文檔放心下載超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌進(jìn)行統(tǒng)計。(4)對青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎鏈球菌進(jìn)行統(tǒng)計。謝謝閱讀27(5)對萬古霉素敏感和不敏感（包括中介）的腸球菌進(jìn)行統(tǒng)計。謝謝閱讀(6)對證實可能有獨(dú)特耐藥模式和/或耐藥機(jī)制的細(xì)菌進(jìn)行統(tǒng)計。精品文檔放心下載2.2.9耐藥性感謝閱讀療前和治療后分離株的抑菌圈或MIC來證實。同一壹種細(xì)菌MIC升高4倍或以上之上謝謝閱讀程度大于3-6mm）均提示藥敏情況有顯著變化，這些變化應(yīng)當(dāng)記錄。感謝閱讀2.2.10質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)精品文檔放心下載感謝閱讀283．臨床試驗設(shè)計3．1試驗設(shè)計及試驗過程3．1．1方案設(shè)計及描述應(yīng)該在于每一壹感謝閱讀限于對藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗?zāi)康牡鹊恼f明。應(yīng)該也在于試驗前闡明臨床試驗和微生物試驗的主要內(nèi)容。謝謝閱讀3．1．2統(tǒng)計學(xué)基本原則3．1．2．1盲法、對照和隨機(jī)并且貫穿于臨床精品文檔放心下載精品文檔放心下載3．1．2．2樣本量29一壹個臨床試驗樣本量應(yīng)謝謝閱讀該足夠大，并且精品文檔放心下載感謝閱讀精品文檔放心下載類和Ⅱ類錯誤的概率等都均精品文檔放心下載算過程、各種統(tǒng)計量的估計值及其來源和依據(jù)等均應(yīng)在于方案中詳細(xì)闡明。感謝閱讀樣本量是可以能夠在于許多不確定信謝謝閱讀與和預(yù)期明顯不符，感謝閱讀則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并且記錄于報告方案中。精品文檔放心下載3．1．2．3多中心臨床試驗抗菌藥物多中心臨床試驗必須遵循一壹精品文檔放心下載組和對照組例數(shù)的比例應(yīng)與和總樣本的比例相同。多中心臨床試驗所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并且精品文檔放心下載精品文檔放心下載在于感謝閱讀間和中心內(nèi)的數(shù)據(jù)再現(xiàn)性和一壹謝謝閱讀研究經(jīng)驗的影響。一壹3－5個中心進(jìn)行臨床試感謝閱讀30驗。謝謝閱讀一壹感謝閱讀3．1．2．4試驗數(shù)據(jù)管理感謝閱讀并且保精品文檔放心下載證數(shù)據(jù)庫的保密性。所有涉及數(shù)據(jù)庫管理的各種方法和步驟都均必須準(zhǔn)確記錄。謝謝閱讀3．1．2．5中期數(shù)據(jù)分析感謝閱讀在于感謝閱讀在于方案中指明恰當(dāng)?shù)母兄x閱讀統(tǒng)計學(xué)分析方法。313．2設(shè)計要求3．2．1抗菌譜選擇臨床試驗對于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以非臨床研究結(jié)果為依據(jù)，選擇藥物能產(chǎn)生感謝閱讀抗菌作用的菌譜。3．2．2病種選擇精品文檔放心下載感謝閱讀等，試驗時應(yīng)根據(jù)非臨床研究、人體藥代動力學(xué)、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)等研謝謝閱讀究結(jié)果來綜合判定后進(jìn)行選擇，說明依據(jù)并且提供診斷標(biāo)準(zhǔn)。感謝閱讀感謝閱讀試驗則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。323．2．3研究人群及受試者選擇3．2．3．1研究人群選擇一壹定的選擇。一壹精品文檔放心下載都均應(yīng)該納入試驗，但是可是在于臨床試驗感謝閱讀與和一壹般不應(yīng)納入感謝閱讀受試人群。在于成人受試者充分證明藥物謝謝閱讀在于謝謝閱讀在于精品文檔放心下載擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。由于藥物在于老年患者中往往產(chǎn)生與和年輕患者中顯著不同的作用，因此，謝謝閱讀在于多數(shù)情況下，65歲以上之上的患者應(yīng)在于受試者中占一壹定的比例。精品文檔放心下載在于謝謝閱讀精品文檔放心下載并且查明胎兒和謝謝閱讀新生兒的結(jié)果。333．2．3．2受試者選擇在于感謝閱讀與和預(yù)期的患者人群非常相謝謝閱讀近。因具體試驗情況不同，以下四個標(biāo)準(zhǔn)僅作參考。3．2．3．2．1入選標(biāo)準(zhǔn)（1X謝謝閱讀線檢查等臨床診斷為患有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者；感謝閱讀（272謝謝閱讀（3）年齡一壹般為18－70歲，性別不限；（4）受試者一壹般應(yīng)無嚴(yán)重肝、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾患；感謝閱讀（5）育齡受試者在于試驗期間應(yīng)采取有效避孕措施；（6）為確?；颊甙磿r用藥，便于觀察并且隨時調(diào)整劑量和處理可能出現(xiàn)的不良謝謝閱讀反應(yīng)，一壹一壹在于確保臨床試驗過程有效謝謝閱讀控制并且感謝閱讀34選擇門診患者；(7)病原菌是受試者入選的重要標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗并且緊密結(jié)合臨床前研究，感謝閱讀推測的可能病原菌應(yīng)在于感謝閱讀一壹謝謝閱讀的陽性率必須達(dá)到100一壹感謝閱讀實反映實際結(jié)果即可。感謝閱讀精品文檔放心下載的重要撰寫依據(jù)。(8)志愿受試并且簽署知情同意書；(9)依從性良好；3．2．3．2．2排除標(biāo)準(zhǔn)一壹謝謝閱讀所試驗的藥物：(1)已知或懷疑對所研究的藥物或同類藥物相關(guān)關(guān)聯(lián)品種過敏，或者已知或懷疑精品文檔放心下載35對所研究的藥物或同類藥物相關(guān)關(guān)聯(lián)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；感謝閱讀(2)篩查或入選前3個月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗藥物的患者；謝謝閱讀(3)由于合并且用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用危險性的患者；精品文檔放心下載(4)正在于使用其他藥物或患有其他疾病而可能干擾藥物療效或安全性評價的患精品文檔放心下載者；(5)曾經(jīng)入選過本試驗的患者；(6)有并且發(fā)其他疾病，研究者認(rèn)為將無法評價療效或不大可能完成預(yù)期療程和精品文檔放心下載隨訪的患者；(7)合并且感染而需要其他抗菌藥物治療的患者；3．2．3．2．3剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一壹般應(yīng)予以剔除但應(yīng)放入全分析集并且精品文檔放心下載(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；36(2)不愿繼續(xù)參加試驗者；(3細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為非抗菌譜范圍內(nèi)細(xì)菌所致的感染患者；感謝閱讀（4）用藥時間太短（未到首次療效觀察的時間點(diǎn)）者；（5）合并且應(yīng)用其他抗菌藥物者；（6）依從性差者；（7）失訪者；（8）因妊娠等而中斷治療者；3．2．3．2．4中止標(biāo)準(zhǔn)受試者在于試驗過程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗。具體為：謝謝閱讀（1/并且進(jìn)行安全精品文檔放心下載性分析；（272謝謝閱讀37進(jìn)行療效和安全性分析；3.2.4試驗藥物和給藥方案試驗藥物臨床試驗應(yīng)明確說明試驗藥和對照藥的名稱、規(guī)格、來源、批號、有效期、感謝閱讀貯藏條件和檢驗情況，需要同時說明對照藥物的選擇依據(jù)。謝謝閱讀因抗感染疾病的特殊性，除非沒有任何治療用藥，一壹般不得選擇安慰劑作感謝閱讀為對照藥物。給藥方案.1給藥途徑和方法精品文檔放心下載試驗人群等方面的研究結(jié)果。謝謝閱讀并且注明可能影響胃腸感謝閱讀38道動力和吸收因而不宜同時服用的藥物。肌肉注射/靜脈給藥（滴注或注射）的感謝閱讀還仍應(yīng)注明謝謝閱讀給藥持續(xù)時間。特殊藥物應(yīng)注明皮試要求及方法。應(yīng)嚴(yán)格按照對照藥物說明書的要求使用對照藥物，不能改變其用法用量。感謝閱讀.2給藥劑量、次數(shù)和療程應(yīng)當(dāng)明確試驗藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和療程。謝謝閱讀.3中止給藥在于并且應(yīng)盡精品文檔放心下載可能記錄該患者在于中止治療后的病程經(jīng)過。.4合并且用藥抗菌藥物臨床試驗中可以能夠合并且使用不會影響抗菌藥物抗菌作用的對精品文檔放心下載癥治療用藥，并且應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況?？咕幬锱R床試驗中不得合并且謝謝閱讀物抗菌作用的對癥治療用藥。393.2.5觀察指標(biāo)及觀察時間抗菌藥物的觀察指標(biāo)包括能反映藥物對細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和能反映受感謝閱讀感謝閱讀標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。臨床觀察指標(biāo)及觀察時間.1本次感染的癥狀、體征，特別是與和細(xì)菌感染密切相關(guān)關(guān)聯(lián)的癥狀、精品文檔放心下載體征；.2有關(guān)的實驗室檢查(1)血、尿常規(guī),根據(jù)需要測定糞便常規(guī)等;(2)(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT精品文檔放心下載氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ASTr－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT(TBiI)、直接膽紅精品文檔放心下載素（DBiI(ALP)、空腹血糖及其他根據(jù)需要確定的各項檢驗;精品文檔放心下載(3)特殊檢查項目---如心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查、肺功能檢查、感謝閱讀40以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項目;(4)其他檢查項目：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項目;精品文檔放心下載謝謝閱讀后24小時內(nèi)）和隨訪期間。上述常規(guī)實驗室檢查在于一壹精品文檔放心下載加測定次數(shù)。特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時間。并且感謝閱讀謝謝閱讀在感謝閱讀于在于治療完謝謝閱讀成后多于1周或者2感謝閱讀隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。細(xì)菌學(xué)檢查用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除等情況。必要時，精品文檔放心下載41在于謝謝閱讀否有復(fù)燃等。各中心對其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測定，并且保管細(xì)菌。臨精品文檔放心下載一壹進(jìn)行鑒定和MIC測精品文檔放心下載定。藥敏紙片的材料和實驗方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。個別特殊藥物，在于試驗中應(yīng)注意菌群失調(diào)、二重感染的篩查。感謝閱讀3.2.6療效指標(biāo)感謝閱讀檢查指標(biāo)、微生物學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。謝謝閱讀對于慢性疾病，應(yīng)當(dāng)考慮對患者生活質(zhì)量進(jìn)行特異性的評價。感謝閱讀抗菌藥物的療效指標(biāo)如下：臨床指標(biāo)臨床療效分為臨床治愈和臨床無效。臨床療效的客觀指標(biāo)如下：精品文檔放心下載4.1體溫Tmax并且必謝謝閱讀須說明體溫測量的部位和測量時判斷異常的臨界值。評價臨床療效應(yīng)當(dāng)考慮Tmax恢復(fù)至正常范圍的時間以及治療期間和治療后體感謝閱讀溫維持正常的時間長短。.2痰液檢查痰液可以能夠謝謝閱讀當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的性質(zhì)與和謝謝閱讀個100在于病例報告感謝閱讀方案表中注明。.3尿液感謝閱讀質(zhì)（如是否存在于血尿、膿尿，尿液是否渾濁等）等指標(biāo)。感謝閱讀.4糞便43精品文檔放心下載粘液和血液；成形、半成形、液體）等的指標(biāo)。.5皮膚感染部位對于每一壹種類型的皮膚感染都均應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的指標(biāo)，如攝影記錄等。謝謝閱讀.6其他項目精品文檔放心下載項目。除了上述項目外，還仍應(yīng)當(dāng)考慮其他適宜能夠反映臨床療效的指標(biāo)。精品文檔放心下載3．2．6．2非微生物學(xué)檢查指標(biāo)3．2．6．2．1影像學(xué)謝謝閱讀件。3．2．6．2．2實驗室檢查指標(biāo)44（1）白細(xì)胞計數(shù)和分類體液中白細(xì)胞（WBC）計數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效。對于兒童應(yīng)當(dāng)精品文檔放心下載考慮使用相應(yīng)年齡的正常值。對于循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞增多和/或未成熟型中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的感精品文檔放心下載在于正常范圍可作為提示臨床治療有效的一謝謝閱讀壹可以精品文檔放心下載能夠影響這些值。（2）血沉和C反應(yīng)蛋白血沉和血清中C精品文檔放心下載需接受超過4周治療并且且沒有合并且謝謝閱讀一壹可以能感謝閱讀夠根據(jù)研究情況加以觀察。（3）其他炎癥標(biāo)志物可以能夠使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感謝閱讀在于使用價值的方法包括測定尿液中WBC或其標(biāo)志物如謝謝閱讀白細(xì)胞酯酶；腦脊液、關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無菌的體液中系列細(xì)胞計數(shù)等。感謝閱讀45（4）病原微生物的非培養(yǎng)標(biāo)志物感謝閱讀一壹感謝閱讀感謝閱讀選擇具有良好敏感性與和特異性的檢查方法。3．2．6．3微生物學(xué)檢查指標(biāo)微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一壹感謝閱讀反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃等。但是可是謝謝閱讀合適的標(biāo)本或收集這一壹感謝閱讀標(biāo)本。3．2．6．3.1微生物檢查微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的病種來確定，并精品文檔放心下載且應(yīng)特別注意微生物檢查的質(zhì)量控制。463．2．6．3.2藥物敏感性測定對臨床分離菌進(jìn)行紙片法藥敏測定和MIC測定是藥物敏感性測定的重要內(nèi)感謝閱讀容，敏感率和MIC50、MIC90、以及MIC范圍等是其重要指標(biāo)。精品文檔放心下載3.2.7安全性指標(biāo)精品文檔放心下載精品文檔放心下載程度是否嚴(yán)重以及與和藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過，感謝閱讀并且隨訪至恢復(fù)正?；蚧€水平為止。對于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與和以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相似之處的新藥，謝謝閱讀由于可以能夠預(yù)期會發(fā)生某些類型的反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)特別地監(jiān)測這些反應(yīng)。精品文檔放心下載謝謝閱讀良反應(yīng)的可能性。在于精品文檔放心下載受試者還仍應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)尿液分析和一壹精品文檔放心下載感謝閱讀47與和精品文檔放心下載具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特點(diǎn)或以往的臨床經(jīng)驗結(jié)果。精品文檔放心下載變化，要界定不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。3.2.8試驗的質(zhì)量控制都均謝謝閱讀精品文檔放心下載驗步驟和必要的控制措施等。同時，也要有充分的、及時的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。感謝閱讀3.2.9數(shù)據(jù)管理抗菌藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一壹般規(guī)定，并且滿足統(tǒng)計學(xué)的要求。精品文檔放心下載484．評價要求4.1療效評價謝謝閱讀謝謝閱讀療效評價標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一壹般應(yīng)從臨感謝閱讀并且綜合考慮。在于某謝謝閱讀些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以能夠僅對某一壹個或/和兩倆個方謝謝閱讀面進(jìn)行評價。4.1.1臨床療效臨床療效是指在于治療后隨訪時對患者臨床治療反應(yīng)結(jié)果的最終判斷，是感謝閱讀感謝閱讀上做出的。對于癥狀、體征的評價應(yīng)包括臨床醫(yī)師和患者兩倆個方面的評價。精品文檔放心下載臨床治療反應(yīng)雖然分為臨床治愈（clinicalcured(clinical感謝閱讀improved)、臨床無效(clinicalfailed)和臨床復(fù)發(fā)(clinicalrelapse)四種，感謝閱讀但對于藥物臨床試驗結(jié)束后隨訪時療效結(jié)果的判定，一壹般分為臨床治愈和臨床謝謝閱讀49感謝閱讀在于制訂方案時有明確精品文檔放心下載一壹精品文檔放心下載中的臨床復(fù)發(fā)，在于藥物臨床試驗的療效判定中分兩倆在于治感謝閱讀感謝閱讀如果患者在于精品文檔放心下載是臨床治愈。對臨床療效的判定具體如下：(1)臨床治愈：患者在于治療結(jié)束后隨訪時所有入選時的癥狀、體征均已消精品文檔放心下載失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；精品文檔放心下載在于某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后隨訪時可能仍會觀察到一壹些感謝閱讀在于一壹感謝閱讀理狀態(tài)下存在于謝謝閱讀則也可認(rèn)為是臨床治愈。（2在于治療結(jié)束后隨訪時所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或謝謝閱讀不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一壹疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他謝謝閱讀的針對這一壹疾病的抗菌治療措施。50鑒于患者可能存在于因為對足夠療程的治療反應(yīng)差而被劃為無效（療效無精品文檔放心下載感謝閱讀在于研究報告方案的安全性分精品文檔放心下載析部分以及安全性總結(jié)（ISS，IntegratedSummaryofSafety）中應(yīng)包括因為謝謝閱讀不良事件而停藥的患者的分析和小結(jié)。治療結(jié)束后隨訪時間點(diǎn)的確定應(yīng)依據(jù)藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)證特精品文檔放心下載1感謝閱讀末次用藥后血漿藥物濃度下降到有臨床意義濃度以下的5到6精品文檔放心下載更長的藥物而言，治療結(jié)束后隨訪時間點(diǎn)可延長到幾周。長期以來被普遍接受的治療結(jié)束后隨訪時間是：單純性淋病治療后的3－7精品文檔放心下載4－85－9精品文檔放心下載療后的4周。4.1.2細(xì)菌學(xué)療效細(xì)菌學(xué)療效是指在于完成治療并且感謝閱讀精品文檔放心下載謝謝閱讀謝謝閱讀的情況）為基礎(chǔ)的。具體如下：5細(xì)菌清除情況(1)清除治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)未培養(yǎng)出原感染的致病菌。感謝閱讀(2)假定清除在于精品文檔放心下載感謝閱讀為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。為了分析的需要，清除和假定清除可以能夠合并且計算清除率。感謝閱讀(3)未清除治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌。感謝閱讀(4)假定未清除對于被判斷為臨床無效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定致感謝閱讀52病菌未清除。為了最終分析的需要，上述兩倆種未清除的分類可以能夠合并且為未清除。精品文檔放心下載(5)部分清除治療結(jié)束后，在于原感染部位的分離的多種致病菌中有一壹種已被清除。謝謝閱讀藥物敏感及耐藥情況（1）紙片法測定的敏感率感謝閱讀并且根據(jù)藥物的特點(diǎn)選擇至少另外3種抗菌謝謝閱讀藥物。（2）MIC測定臨床試驗結(jié)束時，對于仍然存活的臨床分離菌應(yīng)按照確定的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行精品文檔放心下載MIC測定，分析MIC50、MIC90以及MIC范圍等。精品文檔放心下載（3)細(xì)菌耐藥情況53感謝閱讀4.1.3綜合療效精品文檔放心下載在于治療前后的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和精品文檔放心下載精品文檔放心下載和判斷的時間與和細(xì)菌學(xué)療效一壹在于完成治療并且經(jīng)過恰當(dāng)時間的隨訪謝謝閱讀后進(jìn)行的。綜合療效分為痊愈和無效。（1）痊愈：患者在于治療結(jié)束后隨訪時臨床治愈，且細(xì)菌清除或假定清除；感謝閱讀（2）無效：患者在于治療結(jié)束后隨訪時臨床無效或者細(xì)菌未清除、假定未清除精品文檔放心下載和部分清除，或者兩倆者兼有。如果患者臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果中的某項為無效而另一壹精品文檔放心下載為無效。還仍要對臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效的一壹謝謝閱讀一壹致性為100精品文檔放心下載一壹致的。在于一壹感謝閱讀54此不一壹一壹致程度大的情況時。一壹般來精品文檔放心下載說，一壹定程度臨床與和微生物結(jié)果的不一壹感謝閱讀一壹些小的不一壹一壹致的程度精品文檔放心下載越大，綜合療效痊愈率就越低。另外，為便于撰寫說明書適應(yīng)證項（見“臨床試驗與和說明書）在于綜合感謝閱讀還仍第精品文檔放心下載（7）項“病原菌種的分組和特殊菌株子集”）列出每種細(xì)菌的綜合痊愈例數(shù)和感謝閱讀謝謝閱讀病例數(shù)/隨訪時所有的可滿足綜合療效評價痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)）。感謝閱讀4.2安全性評價在于謝謝閱讀報告謝謝閱讀方案(感謝閱讀事件分析”項)將關(guān)聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無精品文檔放心下載法評價6謝謝閱讀良事件癥候群進(jìn)行分類，并且根據(jù)嚴(yán)重程度考慮是否為嚴(yán)重不良事件。感謝閱讀在于對安全性進(jìn)行分析時，要盡可能結(jié)合藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用特點(diǎn)、精品文檔放心下載55與和謝謝閱讀的性質(zhì)與和精品文檔放心下載時反應(yīng)是否重現(xiàn)、與和謝謝閱讀安全性的具體內(nèi)容及程度做出評價，并且對后期的臨床使用提出建議。精品文檔放心下載（五）藥物相互作用感謝閱讀感謝閱讀精品文檔放心下載點(diǎn)而選擇。（六）臨床試驗與和說明書臨床試驗與和產(chǎn)品說明書密切相關(guān)關(guān)聯(lián)謝謝閱讀精品文檔放心下載精品文檔放心下載力學(xué)】等部分內(nèi)容均需從完成的臨床試驗中獲取。精品文檔放心下載兩倆一壹是這種細(xì)菌應(yīng)為某病種的致感謝閱讀56病菌，臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該病種觀察例數(shù)的10％（或至少10謝謝閱讀謝謝閱讀10例以上之上痰中培養(yǎng)出感謝閱讀謝謝閱讀治愈，細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除。某些情況下，也可將少于（前一壹段中的定義的）10％（或少于10例）病謝謝閱讀(1)該致病菌在精品文檔放心下載于公認(rèn)的感染部位（然而數(shù)量少于10％），在于臨床試驗研究中這種感染的數(shù)感謝閱讀量符合一壹(2)在于臨床試驗中評精品文檔放心下載價的致病菌中體外活性與和(3)在于臨床試驗中評感謝閱讀價的致病菌中的作用機(jī)制與和其他致病菌相似；(4)沒有科學(xué)數(shù)據(jù)提示由這些致謝謝閱讀病菌引起的感染的治療或患者預(yù)后有任何差異。精品文檔放心下載10％或10感謝閱讀可以能夠?qū)⒃敿?xì)的臨床觀察情況在謝謝閱讀敘述，為今后可能的臨床使用提供一壹定的基礎(chǔ)。與和關(guān)鍵性臨床試驗中使用的用法用量一壹謝謝閱讀感謝閱讀成的所有臨床試驗及上市后的相應(yīng)信息。57需要注意的是，在于說明書中提供的體外微生物學(xué)數(shù)據(jù)僅供醫(yī)生用于比較抗精品文檔放心下載菌藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品有效性。四、名詞解釋1.5050％MinimalInhibitoryConcentration,MIC50:在于感謝閱讀在于一壹批試驗中能抑制50％精品文檔放心下載菌株生長所需要的最低抑菌濃度，稱為50％抑菌濃度。感謝閱讀2.90％最低抑菌濃度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90）:在謝謝閱讀于在于一壹批試驗中能抑制90謝謝閱讀％所需要的最低抑菌濃度，稱為90％抑菌濃度。3．最低殺菌濃度（MinimalbactericidalConcentration,MBC90）:在于藥物精品文檔放心下載敏感試驗中，以殺滅細(xì)菌為評價指標(biāo)時，在于一壹批試驗中能使活菌總數(shù)減少感謝閱讀99.9%或以上之上MBC50和MBC90來表示試驗中能精品文檔放心下載將50％或90％受試菌株的活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上之上所需要的抗菌藥物濃謝謝閱讀度。4.時間殺菌試驗（time-killassay）：通過測定抗菌藥物在于不同濃度下的殺感謝閱讀58感謝閱讀間取菌藥混合物作菌落計數(shù)，并且繪制時間——菌濃度曲線，即殺菌曲線謝謝閱讀（Time-Killcurves精品文檔放心下載5．抗生素后效應(yīng)（post–antibioticeffect，PAE）：指細(xì)菌與和藥物停止接謝謝閱讀觸后仍處于抑制狀態(tài)，至恢復(fù)生長繁殖所需要的時間。6.PA－SME感謝閱讀在于低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時間。PA感謝閱讀SME的意義與和PAE感謝閱讀<MICPA－SME較之PAE更符合體內(nèi)情感謝閱讀在于MIC以上之上，感謝閱讀然后隨著藥物清除，藥物濃度逐漸降低至MIC以下。7．臨界濃度（BreakpointMIC結(jié)謝謝閱讀合常用劑量時該藥在于人體所能達(dá)到的血藥濃度劃分細(xì)菌對各種抗菌藥物敏感精品文檔放心下載和耐藥的界限。統(tǒng)計在于臨界濃度時該藥抑制菌株生長的百分率，稱為抑菌率，精品文檔放心下載也稱為細(xì)菌對該藥物的敏感率。8．時間依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度在于達(dá)到臨界濃度后，再增加感謝閱讀藥物濃度其殺菌作用并且PAE精品文檔放心下載度降至<MIC時細(xì)菌恢復(fù)生長。因而抗菌藥物需要持續(xù)長時間保持藥物濃度大于精品文檔放心下載59MICPK/PD參數(shù)為T>MICMIC或謝謝閱讀MBC的時程，隨致病菌敏感性不同有所差異。T>MIC時間應(yīng)至少是每次給藥間隔精品文檔放心下載時間的40～50%或60～70%，最好是85%以上之上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。感謝閱讀9．濃度依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，通常均具謝謝閱讀有較長的抗生素后效應(yīng)。體外抗菌試驗、動物感染模型與和人體試驗均顯示其精品文檔放心下載PK/PD模型的參數(shù)為Cmax/MIC與和AUC24/MIC。研究結(jié)果表明，AUC24/MIC＞35謝謝閱讀AUC24/MIC＞100感謝閱讀就會減少許多。10．定植（Colonization）：在于沒有感染癥狀和體征的患者中培養(yǎng)出微生物。精品文檔放心下載五、參考文獻(xiàn)1.FDA:GuidanceForIndustry:DevelopingAntimicrobialDrugs—General感謝閱讀ConsiderationsForClinical.1998年7月.精品文檔放心下載2.FDA：GuidanceForIndustry:EvaluatingClinicalStudiesOf謝謝閱讀AntimicrobialsIntheDivisionOfAnti-infectiveDrugsProducts.1997感謝閱讀年2月.603.TomasR.BeamJr,DavidN.Gilbert,andCalvinM.Kunin.General感謝閱讀GuidelinsFortheClinicalEvaluationofAnti-InfectiveDrugProducts.謝謝閱讀ClinicalInfectiousDisease1992；15（Suppl）:S5-32.感謝閱讀4.MHLW.抗菌薬臨床評価のガイドライン.http://www.mhlw.go.jp,1998-08-25.謝謝閱讀5.ICHE8:GeneralConsiderationsForClinicalTrials1997精品文檔放心下載6.ICHE9:StatisticalPrinciplesForclinicalTrials1998精品文檔放心下載7.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006年1月第一壹版感謝閱讀8.SFDA:化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2005年7月謝謝閱讀9..EMEA:NoteForGuidanceOnEvaluationOfMedicinalProducts精品文檔放心下載IndicatedForTreatmentOfBacterialInfections.2004年4月精品文檔放心下載10.汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2004年11月第一壹版.感謝閱讀11.張致平.微生物藥學(xué).化學(xué)工業(yè)出版社.2003年3月第一壹版精品文檔放心下載12．李家泰.臨床藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.1998年2月第二版.精品文檔放心下載6113．CarolineSmitha,CarolBurleyb*,MickIresonc,TonyJohnsond,DebbieJordane,Sidonie謝謝閱讀Knightf,.TrevorMasong,DanMasseyh,JulieMossfandKeithWilliamsa.感謝閱讀aJournalofAntimicrobial感謝閱讀Chemotherapy(1998)41,467–480精品文檔放心下載六、起草說明目前，我國正在于執(zhí)行的抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則是1988年由衛(wèi)生部組感謝閱讀在于一壹定的歷史階段曾在于指導(dǎo)我國抗菌藥物的感謝閱讀相感謝閱讀關(guān)關(guān)聯(lián)一壹精品文檔放心下載應(yīng)我國抗菌藥物現(xiàn)實發(fā)展的需要。感謝閱讀抗菌藥物的臨床試驗也可參照執(zhí)行。在于起草本指導(dǎo)原則時，具體有以下考慮。精品文檔放心下載1在于保持我國1988謝謝閱讀并且結(jié)合國內(nèi)抗菌感謝閱讀感謝閱讀合中國國情、具有充分的可操作性，同時具有一壹定的前瞻性。精品文檔放心下載因為我國目前在于抗菌藥物的臨床試驗方法和手段上和國際上并且無太大感謝閱讀62可以能夠精品文檔放心下載量，使之盡快與和國際接軌，也為我國抗菌藥物走向世界打下基礎(chǔ)。感謝閱讀2．本指導(dǎo)原則以體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和綜合性為總體思路，基本內(nèi)容分精品文檔放心下載“概述感謝閱讀人員正確看見”謝謝閱讀的問題。3．在于“概述”部分介紹了抗菌藥物的定義、特點(diǎn)和抗菌藥物臨床試驗的精品文檔放心下載謝謝閱讀續(xù)內(nèi)容作鋪墊。4．為了體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性，本指導(dǎo)原則單獨(dú)設(shè)置了“臨床試感謝閱讀驗前提一壹相關(guān)關(guān)聯(lián)內(nèi)感謝閱讀與和臨床試驗是緊密相關(guān)關(guān)聯(lián)精品文檔放心下載素對臨床試驗的影響。一壹與和其他相關(guān)關(guān)謝謝閱讀聯(lián)指導(dǎo)原則重復(fù)，此部分僅簡單地一壹帶而過。微生物學(xué)研究是抗菌藥物研發(fā)過程中最突出的特點(diǎn)和最重要的研究內(nèi)容之謝謝閱讀一壹謝謝閱讀63導(dǎo)原則對該部分內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)