醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)匯編-5細(xì)胞因子-wpz

細(xì)胞因子(Cytokine)2014年11月18日/s/1kT855Yn1精選課件1957年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)細(xì)胞因子：干擾素第一階段：1957-1970，發(fā)現(xiàn)活性，結(jié)構(gòu)不清第二階段：1970-1985，借助分子生物學(xué)技術(shù)第三階段：1985-2000，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子系統(tǒng)，生物藥開始研發(fā)第四階段：2003-至今，發(fā)現(xiàn)更多，更深入，以細(xì)胞因子及受體為藥物靶點(diǎn)取得產(chǎn)業(yè)化重大成果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200余種細(xì)胞因子2精選課件細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子（Cytokine）是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用的一類小分子可溶性多肽蛋白，通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。在一定條件下也參與炎癥等多種疾病的發(fā)生。細(xì)胞因子從細(xì)胞中釋放出來(lái)成為重要的可溶性信使蛋白，它是細(xì)胞間信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的組成部分。在免疫系統(tǒng)，這一網(wǎng)絡(luò)調(diào)控天然免疫和特異性免疫應(yīng)答中各種功能性事件，如炎癥反應(yīng)、防御病毒感染、特異性T、B細(xì)胞增殖及功能調(diào)節(jié)等。3精選課件第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)（一）細(xì)胞因子的基本特征（二）細(xì)胞因子的作用方式（三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)4精選課件細(xì)胞因子的基本特征1.小分子蛋白質(zhì)(8~30kD)2.可溶性3.高效性，在較低濃度下即有生物學(xué)活性4.通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)5.可誘導(dǎo)產(chǎn)生6.半衰期短7.效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用5精選課件正常細(xì)胞：未活化時(shí)，產(chǎn)生很少；活化后，產(chǎn)量可提高成百上千倍；如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。各種細(xì)胞都可分泌相應(yīng)細(xì)胞因子一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生注：基因表達(dá)具有細(xì)胞和時(shí)空特異性6精選課件細(xì)胞因子的作用方式自分泌（autocrine）方式：作用于分泌細(xì)胞自身旁分泌（paracrine）方式：對(duì)鄰近細(xì)胞發(fā)揮作用內(nèi)分泌（endocrine）方式：通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)對(duì)遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞發(fā)揮作用7精選課件血液循環(huán)IL-2IL-12TNFTcellDCTcellTargetcellsmacrophage8精選課件細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)多效性（pleiotropism）一種細(xì)胞因子可對(duì)不同的細(xì)胞發(fā)揮作用（相同或不同），如IL-4促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分化，刺激胸腺細(xì)胞和肥大細(xì)胞增殖重疊性（redundancy）兩種或兩種以上的細(xì)胞因子具有同樣或類似的生物學(xué)作用，如IL-2、IL-7、IL-15刺激T細(xì)胞增殖協(xié)同性（synergy）一種細(xì)胞因子可以增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的功能，如IL-5協(xié)同IL-4促進(jìn)B細(xì)胞抗體類別向IgE轉(zhuǎn)換拮抗性（antagonism）一種細(xì)胞可以抑制另一種細(xì)胞因子的功能，如IFN-γ抑制IL-4對(duì)B細(xì)胞的抗體向IgE轉(zhuǎn)換網(wǎng)絡(luò)性（network）不同生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子之間彼此刺激、約束，形式復(fù)雜而有序的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。9精選課件活化、增殖和分化增殖增殖多效性10精選課件IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5IL-4IFN-γ拮抗性協(xié)同性均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4阻斷IFN-γ誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用BcellBcellBcell重疊性11精選課件網(wǎng)絡(luò)性12精選課件TH1MjIL-4骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1IL-6IL-7SCF造血干細(xì)胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK細(xì)胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4網(wǎng)絡(luò)性13精選課件第二節(jié)細(xì)胞因子的分類（一）根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類分類（早期）：1、淋巴因子(lymphokines)2、單核因子(monokines)3、非淋巴因子、非單核因子/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：基質(zhì)、血管內(nèi)皮、成纖維細(xì)胞等14精選課件（二）根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分類1.白細(xì)胞介素（interleukin,IL）2.集落刺激因子（colony-stimulatingfactor,CSF）3.干擾素（interferon,IFN）4.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）5.生長(zhǎng)因子（growthfactor,GF）6.趨化因子（chemokine）六大類15精選課件IL白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，按發(fā)現(xiàn)順序給予IL編號(hào)：IL1~IL38IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族IL-12

家族IL-17

家族IL-3(集落刺激因子)IL-8（趨化因子）其它IL16精選課件IL-1家族：IL-1α/β、IL-1Rα、18、33、37、38等IL-2家族：IL-2、4、7、9、15、21(共用γ受體鏈)IL-6家族IL-6、11、27、30、31(共用gp130受體鏈)IL-10家族IL-10、19、20、22、24、26、28A/B、29(結(jié)構(gòu)相似)IL-12家族IL-12、23、27、35、37(均為異源二聚體結(jié)構(gòu))IL-17家族：IL-17A、B、C、D、E和F集落刺激因子IL-3、

1、

5、

6、

11IL-8（趨化因子）其它IL：IL-13、14、16、32、3417精選課件CSF能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同分化階段的造血祖細(xì)胞分化、增殖的細(xì)胞因子。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）紅細(xì)胞生成素（EPO）干細(xì)胞因子（SCF）血小板生成素（TPO）IL-3：誘導(dǎo)早期造血祖細(xì)胞分化、增殖18精選課件IFN具有干擾病毒感染和復(fù)制功能的細(xì)胞因子。1957年從病毒感染細(xì)胞培養(yǎng)中分離到一種生物活性物質(zhì)，因它可以干擾其它病毒的復(fù)制而被命名為干擾素。I型(IFN-α，IFN-β)，耐酸，主要由病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生II型(IFN-γ)，不耐酸，主要由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-α是異質(zhì)性的，包括14個(gè)亞型，編碼基因成簇排列，產(chǎn)物高度同源不同IFN生物活性相似，具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能19精選課件TNF最初因其能造成組織壞死而得名，分為TNF-α和TNF-β兩種。

TNF-α:單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；TNF-β:又稱為淋巴毒素α(lymphotoxin-α，LT-α），主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α和TNF-β共用受體，功能相似。TNF超家族包括TNFα，β,TRAIL,FASL，CD40L等30余種細(xì)胞因子。在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、殺傷靶細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用TNF超家族絕大多數(shù)成員為II型膜蛋白；在特異性金屬蛋白酶作用下，形成可溶形式，活性形式多為同源三聚體20精選課件GF泛指一類可促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）表皮生長(zhǎng)因子（EGF）神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）等21精選課件趨化因子對(duì)不同細(xì)胞具有趨化作用的細(xì)胞因子。除了趨化作用外，還能夠活化免疫細(xì)胞，也參與調(diào)節(jié)血細(xì)胞發(fā)育、血管生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡等。趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。22精選課件趨化因子不同家族結(jié)構(gòu)示意圖23精選課件趨化因子研究歷史24精選課件趨化因子及其受體25精選課件其他稱呼/分類：促炎細(xì)胞因子：IL-1，IL-6，IFN-γ，TNF-α，IL-18，趨化因子等Th1細(xì)胞因子:IFN-α,IL-2,IL-16,IL-17,TNF-α等，促進(jìn)細(xì)胞免疫為主Th2細(xì)胞因子:IL-4,IL-10,IL-5,IL-13，輔助體液免疫為主抗炎細(xì)胞因子：IL-4，IL-10，IL-13，TGF-β,IL-21，IL-25，IL-35，IL-37，IL1-Rα其他，等等26精選課件第三節(jié)細(xì)胞因子受體通常在細(xì)胞因子名稱后加“R”表示，如IL-1R，TNFR等。細(xì)胞因子受體均為跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，結(jié)合相應(yīng)配體后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。27精選課件28精選課件I類細(xì)胞因子受體家族/造血細(xì)胞因子受體家族為細(xì)胞因子受體中最大的一個(gè)家族，多數(shù)成員屬于多亞單位受體，其中一種或兩種亞單位多肽負(fù)責(zé)結(jié)合細(xì)胞因子膜外區(qū)序列結(jié)構(gòu)相似于EpoR,即膜外N端含4個(gè)高度保守Cys,近膜側(cè)含1個(gè)Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序29精選課件D200II類細(xì)胞因子受體家族/IFN受體家族兩條肽鏈組成，胞外區(qū)含有Fn3樣結(jié)構(gòu)域，并含有4個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸，但無(wú)WSXWS基序包括IFN和IL-10的受體IL-1030精選課件TNFTNFCD40LNervegrowthfactor(NGF)FASLTNFR超家族（TNFRSF）富含半胱氨酸，在與細(xì)胞因子結(jié)合后形成三聚體發(fā)揮作用包括TNF、Fas、CD40、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等的受體

TNFRI（P55，CD120a）：胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域”TNFRII（P75，CD120b）不含死亡結(jié)構(gòu)域31精選課件趨化因子受體（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）胞外細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)COOHNH2G蛋白αβγ屬于7次跨膜受體超家族，胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)與G蛋白偶聯(lián)。根據(jù)結(jié)合配體的不同，分為CXCR，CCR，XCR和CX3CR。32精選課件CXCR4和CCR5是HIV感染的共受體33精選課件CXCR4主要表達(dá)在T細(xì)胞表面，是嗜T性HIV-1的輔助受體；CCR5主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞表面，是嗜M性HIV-1的輔助受體；雙嗜性細(xì)胞株可同時(shí)利用CCR5或CXCR4發(fā)揮感染作用。CCR5Δ32純合子基因型的個(gè)體缺乏功能性的CCR5，對(duì)健康無(wú)明顯影響，但卻獲得了對(duì)HIV-1天然抵抗的能力。34精選課件35精選課件世界上第一位艾滋病治愈者蒂莫西·布朗（TimothyRayBrown）經(jīng)過(guò)骨髓干細(xì)胞移植手術(shù)，移植的干細(xì)胞在布朗體內(nèi)發(fā)揮了應(yīng)有的作用，源源不斷地產(chǎn)生新細(xì)胞，重建起具有CCR5受體缺失的免疫系統(tǒng)。這意味著，HIV病毒在他體內(nèi)漸漸走投無(wú)路。2010年，布朗體內(nèi)的HIV病毒已被徹底清除，他成為了艾滋病根治的第一人。這是人類戰(zhàn)勝艾滋病的首個(gè)案例，打破了“艾滋病不可治愈”的神話。盡管這項(xiàng)成功難以復(fù)制，它仍為艾滋病研究帶來(lái)了希望和信心。布朗也因此成為了醫(yī)學(xué)界的明星人物。36精選課件細(xì)胞因子受體共用鏈大多數(shù)細(xì)胞因子受體由2條或3條多肽鏈組成，其中1條或2條多肽鏈特異性結(jié)合細(xì)胞因子（細(xì)胞因子結(jié)合亞單位），另1條則轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位），不能單獨(dú)與細(xì)胞因子結(jié)合。結(jié)合亞單位構(gòu)成低親和力受體，與結(jié)合亞單位共同構(gòu)成高親和力受體并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位可共用，即細(xì)胞受體受體共用鏈。37精選課件IL-2受體家族38精選課件39精選課件細(xì)胞因子受體共用鏈的意義節(jié)約；細(xì)胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴(yán)重后果，如IL-2R亞家族的g鏈缺陷，將引起重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）。40精選課件可溶性細(xì)胞因子受體(sCKR)產(chǎn)生方式：大部分為膜受體脫落小部分為分泌型生物學(xué)活性：膜受體正常代謝途徑膜受體相應(yīng)配體“競(jìng)爭(zhēng)抑制劑”

細(xì)胞因子受體拮抗劑：IL-1Ra與IL-1同源，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1受體，抑制IL-1的生物學(xué)活性。41精選課件sCKR與臨床檢測(cè)：sIL-2R：惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染與其他傳染性疾病、移植排斥反應(yīng)等sIL-6R：炎癥與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤和白血病等sTNFR：炎癥與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤和白血病、骨髓移植等治療：大多數(shù)sCKR與細(xì)胞因子結(jié)合后阻斷細(xì)胞因子與膜受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞因子的生物學(xué)活性。應(yīng)用sCKR為減輕或防止細(xì)胞因子造成的病理?yè)p害提供了新的治療途經(jīng)。42精選課件中樞免疫器官IL-3,SCF:多能造血干細(xì)胞及多種定向的祖細(xì)胞GM-CSF:髓樣細(xì)胞前體及多種髓樣譜系細(xì)胞G-CSF:促進(jìn)中性粒細(xì)胞分化和吞噬M-CSF:單核/巨噬細(xì)胞的分化和活化EPO:紅細(xì)胞生成TPO,IL-11:巨核細(xì)胞分化和血小板生成外周免疫器官IL-4,IL-5,IL-6,IL-13:B細(xì)胞活化,增殖和分化IL-2,IL-7,IL-18等活化T細(xì)胞并促進(jìn)其增殖細(xì)胞因子與類別轉(zhuǎn)換,Th細(xì)胞發(fā)育,等第四節(jié)細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能(一)調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能43精選課件44精選課件45精選課件TregTh0Th17Th2Th1TGF-βTGFβ,IL-10IFN-γ，IL-12IL-4IL-6,TGF-βIFN-γ,IL-2TNF-αIL-4,IL-5IL-36,IL22IL-17,IL-36IL-22細(xì)胞免疫體液免疫固有免疫免疫負(fù)調(diào)控46精選課件抗感染免疫抗菌免疫細(xì)菌刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1,TNF-α,IL-6,IL-8,IL-12等,引起局部和全身炎癥反應(yīng)DC攝取抗原后分化成熟,上調(diào)MHC-I,II類分子表達(dá),抗原肽提呈給初始T細(xì)胞,啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫細(xì)胞活化,增殖,遷移,等,最終清除病原體或感染細(xì)胞抗病毒免疫I型IFN誘導(dǎo)抗病毒蛋白產(chǎn)生TNF-α和LT直接殺傷病毒感染細(xì)胞(凋亡)IFN刺激病毒感染細(xì)胞表達(dá)MHC-I分子IFN,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18等促進(jìn)NK細(xì)胞功能IL-1,TNF-α,IFN-γ等激活單核巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)吞噬和殺傷功能抗腫瘤作用TNF-α,LT等直接殺傷腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(如IFN-γ,IL-4等)誘導(dǎo)NK和CTL的殺傷活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-I,II類分子(如IFN-γ)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡TNF超家族成員腫瘤細(xì)胞,病毒感染細(xì)胞,活化的免疫細(xì)胞自身,等(二)調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答47精選課件48精選課件細(xì)胞因子“雙刃劍”：參與免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染，抗腫瘤和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等功能參與疾病的發(fā)生第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床49精選課件細(xì)胞因子與疾病I.細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm)：又稱高細(xì)胞因子血癥，炎癥細(xì)胞因子過(guò)量產(chǎn)生的現(xiàn)象。免疫應(yīng)答分泌大量細(xì)胞因子免疫細(xì)胞調(diào)控異常、失控（促炎與抗炎細(xì)胞因子之間平衡失調(diào)）迅速大量產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子（TNF-α,IL-1,6,8,12,18,IFN,MCP-1等)異常免疫應(yīng)答，全身炎癥反應(yīng)綜合征,嚴(yán)重時(shí)則導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征感染移植物抗宿主病急性呼吸窘迫綜合征濃毒血癥SARS流感等50精選課件細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是1918年西班牙流感、H1N1豬流感和H5N1禽流感疫情中的主要致死因素。在上述疫情中，最容易死亡的是產(chǎn)生了強(qiáng)免疫應(yīng)答的青壯年，而一般季節(jié)性流感主要影響兒童和老人。51精選課件生物技術(shù)藥物的免疫毒性評(píng)估2006年，CD28激動(dòng)劑TGN1412的I期臨床試驗(yàn)事件（英國(guó)）TGN1412:針對(duì)CD28的人源化單克隆抗體I期臨床試驗(yàn)中,單次靜脈注射12-16h,導(dǎo)致六名健康志愿者病危，出現(xiàn)多器官衰竭猴子的記憶性T細(xì)胞少52精選課件IL-1,TNF-α,IL-6為內(nèi)源性致熱源，作用下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱TNF-α，IL-1等刺激內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)（一氧化氮，氧自由基等）改變凝血功能，導(dǎo)致組織損傷與彌散性血管內(nèi)凝血，在感染性休克中起重要作用IL-1Ra可阻斷IL-1與IL-1R作用，降低人內(nèi)毒素性休克病死率II.致熱與炎癥病理?yè)p傷53精選課件骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)IL-6R并分泌大量IL-6，心臟粘液瘤、漿細(xì)胞瘤、子宮頸癌及膀胱癌均異常分泌IL-6，有利于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)IL-1可刺激急慢性髓樣白血病細(xì)胞、漿細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)多種腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β、IL-10可抑制機(jī)體的免疫功能，有助于腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。III.腫瘤的發(fā)生與逃逸54精選課件超敏反應(yīng)：IL-4促進(jìn)IgE合成自身免疫病：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等患者體內(nèi)高水平TNF