納米藥物晶體技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

納米藥物晶體技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著藥物難溶解的增加，這在一定程度上為醫(yī)學(xué)帶來(lái)了問(wèn)題。對(duì)于藥物難溶的總體特點(diǎn)，不僅限制了藥物在制劑的開(kāi)發(fā)和臨床實(shí)踐，而且阻礙了新藥物活性物質(zhì)的篩選。這導(dǎo)致了當(dāng)前醫(yī)療中藥物成本和治療效果的不平衡。因此，如何改善藥物的難溶性問(wèn)題，以及藥物的溶解，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)中必須盡快解決的問(wèn)題。1納米狀態(tài)下的藥物技術(shù)所謂納米藥物晶體，具體來(lái)說(shuō)就是藥物通過(guò)借助其中表面比較少量的活性劑或者高分子材料所產(chǎn)生的作用，使其達(dá)到分散性、穩(wěn)定性的納米狀態(tài)，通常來(lái)說(shuō)，對(duì)于這種狀態(tài)下的藥物，含藥量可接近100%，也是當(dāng)前藥物技術(shù)中的一種新劑型表現(xiàn)形式，一方面能夠有效解決多數(shù)藥物難溶性問(wèn)題，尤其是解決藥物中的溶解度以及溶出度中各種問(wèn)題；另一方面有效提升對(duì)口服生物藥物的使用率，進(jìn)而改善藥物在人體內(nèi)部的分布狀態(tài)。當(dāng)前藥物市場(chǎng)中關(guān)于納米藥物晶體的藥物主要西羅莫司片劑、紫杉醇白蛋白納米混懸劑等等。2納米藥物晶體的制備技術(shù)就當(dāng)前對(duì)納米藥物晶體的制備技術(shù)來(lái)看，主要有兩種制備類型。其一，“Bottom-up”技術(shù)（從小到大技術(shù)），這種類型就是將其中的分子進(jìn)行有機(jī)融合，使其在融合過(guò)程中逐漸形成一種比較細(xì)小的納米粒子，然后再利用沉淀或結(jié)晶等方式析出的納米藥物晶體方式；其二，“Top-down”技術(shù)（從大到小技術(shù)），這種技術(shù)形式就是將原本藥物狀態(tài)比較大的相識(shí)分散成小顆粒的形式，其中主要方式有高壓均質(zhì)、介質(zhì)研磨等方法。2.1納米藥物晶體的制備這種方式發(fā)展于上世紀(jì)后期，屬于一種水溶膠技術(shù)，是典型的沉淀過(guò)程，這種方式在制備過(guò)程時(shí)將難溶類的藥物融入溶劑中，并在其中添加可以進(jìn)行混融的藥物反融劑，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄嚢?，使其藥物的濃度處于飽和狀態(tài)，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，藥物也因此呈現(xiàn)沉淀的狀態(tài)，最終獲得納米藥物晶體。在進(jìn)行制備的環(huán)節(jié)中，該藥物隨著攪拌速度不斷增加，混合程度也因此逐漸加強(qiáng)，最后藥物在這種狀態(tài)不斷增強(qiáng)自身的擴(kuò)散程度，進(jìn)而增加藥物在飽和速度下生成的粒子晶核數(shù)量2.2納米藥物晶體的研磨這種制備技術(shù)創(chuàng)新于上世紀(jì)末，屬于典型的濕法研磨技術(shù)。具體來(lái)說(shuō)，就是將其中的研磨介質(zhì)以及藥物粗混懸液中（含有穩(wěn)定劑）兩者同時(shí)放在封閉狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)室中，通過(guò)運(yùn)用球磨機(jī)快速轉(zhuǎn)動(dòng)，其中藥物顆粒、藥物介質(zhì)等發(fā)生一定的碰撞，使藥物的狀態(tài)由原來(lái)的固體轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米狀態(tài)，從而獲得納米藥物晶體。在進(jìn)行藥物研磨環(huán)節(jié)時(shí)，其中的粒子會(huì)因研磨的作用而產(chǎn)生兩種相反形式的效應(yīng)，其一就是將藥物研磨成顆粒形式；其二就是研磨后的粒子因二次聚集的原因繼續(xù)長(zhǎng)大?；谝陨弦肭袑?shí)獲取納米粒子，這就需要相關(guān)人員在進(jìn)行藥物研磨過(guò)程中減少其中粒子之間的碰撞概率，避免粒子出現(xiàn)二次聚集長(zhǎng)大，產(chǎn)生以上兩種反應(yīng)的主要因素在于藥物的濃度以及研磨時(shí)間，也就是說(shuō)，藥物在濃度高以及研磨時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致藥物出現(xiàn)更多的碰撞幾率，出現(xiàn)二次聚集情況，因此這就需要相關(guān)工作在進(jìn)行制備的過(guò)程中應(yīng)該選擇合適的藥物濃度，并控制好研磨需要的時(shí)間，另外對(duì)于研磨速度也有一定的要求，若速度過(guò)快也會(huì)使得粒子出現(xiàn)二次聚集。2.3高壓法這種制備技術(shù)也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)中應(yīng)用于納米藥物晶體中常用方式，主要有微射流技術(shù)、活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù)。2.3.1粒子空穴效應(yīng)的影響所謂微射流技術(shù)，就是采用噴射氣流的方式將藥物中的混懸液，運(yùn)用加速的方式使其通過(guò)特制的均質(zhì)室，導(dǎo)致其在內(nèi)部活動(dòng)不停更改方向，微粒與微粒之間相互碰撞、相互剪切，縮小粒子直徑，另外在這種狀態(tài)產(chǎn)生的氣流作用下，使得其中產(chǎn)生空穴效應(yīng)，促使粒子處于不斷減小的狀態(tài)。但是這種技術(shù)的缺點(diǎn)在于耗費(fèi)時(shí)間比較長(zhǎng)，而且效率低，使用循環(huán)次數(shù)高達(dá)100次，才能得到微米級(jí)別的粒子，并不利于納米藥物的大規(guī)模生產(chǎn)2.3.2穩(wěn)定劑的使用對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)的使用方式，首先將原本處于微粉化形態(tài)的原料放置在溶液中，但要注意溶液中需要含有適量的穩(wěn)定劑，將其進(jìn)行高速攪拌，使其處于粗混懸液形態(tài)，再將其利用低壓均質(zhì)的形式對(duì)其采取循環(huán)攪拌的方式進(jìn)行預(yù)處理，之后再將處理好的液體利用狹縫進(jìn)行10-25次左右的高壓均質(zhì)循環(huán)，最終使其符合粒度的規(guī)范要求。2.4納米藥物晶體的制備這種類型的制備技術(shù)方式主要是將藥物處于分散狀態(tài)下，能夠融合于容易與水融合于一起的溶劑或可以快速揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，從而形成乳劑狀態(tài)，之后在對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)、攪拌等處理，最終獲取納米藥物晶體，以下對(duì)這種技術(shù)的兩種處理方式進(jìn)行表述第一種，將藥物原料與有機(jī)溶劑或混合溶劑相混合，使其處于分散狀態(tài)，處于表面上含有活性劑的水相中，并制成O/W形態(tài)的乳劑，然后在將這種形態(tài)的乳劑利用高溫處理的方式進(jìn)行合理減壓，也可以利用超聲破碎處理的方式，將其中的有機(jī)溶劑揮發(fā)掉，將其處于沉淀形態(tài)，最終獲取納米藥物晶體粒子。采取控制乳滴大小的方式，來(lái)控制藥物的粒徑大小以及藥物形態(tài)。第二種，利用能夠和水混融的溶劑作為藥物分散相，通過(guò)混合的作用，使其逐漸處于乳劑形態(tài)，之后在乳劑中添加水進(jìn)行稀釋，促使乳劑有原來(lái)內(nèi)相狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄蛲庀鄶U(kuò)散，最后析出其中的藥物，將這種藥物采用超速離心的方式進(jìn)行分離，從而獲取納米藥物晶體。對(duì)于乳劑的稀釋方式可以利用高壓均質(zhì)或磁力攪拌等方式進(jìn)行，從整體上來(lái)說(shuō)，高壓均質(zhì)的方式效率比較高一些。關(guān)于影響粒子大小的因素：其中有乳化劑、攪拌速度、蒸發(fā)速度等等，這種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)主要在于對(duì)能力的消耗量比較少，對(duì)于其中乳滴大小的控制也比較容易，進(jìn)而控制粒子粒徑的大小，而且整個(gè)制備過(guò)程也比較容易操作，其中存在的缺點(diǎn)主要是不能適用于制備油和水都不融合的納米藥物晶體；而且其中還需要應(yīng)用到濃度較高的表面活性劑或穩(wěn)定劑，可能會(huì)造成溶劑殘留等情況，導(dǎo)致產(chǎn)品存在一定的污染2.5納米藥物晶體的制備方法具體來(lái)說(shuō)，這種方式就是將“Bottom-up”技術(shù)（從小到大技術(shù)）和“Top-down”技術(shù)（從大到小技術(shù)）兩者進(jìn)行聯(lián)合使用，將其中一種技術(shù)作為預(yù)處理，另一種方式開(kāi)始對(duì)納米藥物晶體進(jìn)行制備。其一，通過(guò)運(yùn)用Nanoedge技術(shù)將沉淀法和高壓均質(zhì)法兩種方式相結(jié)合，其中Nanoedge技術(shù)是由Baxter公司所研發(fā)的一種高壓均質(zhì)前期的預(yù)處理環(huán)節(jié)，將其用作于納米藥物晶體的制備工作，在這個(gè)過(guò)程中，通過(guò)運(yùn)用沉淀法的形式進(jìn)行預(yù)處理獲得的混懸液，在其中加入高能量，更進(jìn)一步對(duì)其中的粒子進(jìn)行破碎環(huán)節(jié)，防止粒子出現(xiàn)二次生長(zhǎng)。其二，SmartCrystal技術(shù)是由PharmaSol公司所研發(fā)的技術(shù)，被公認(rèn)為是二代納米晶體制備方法，后來(lái)這種技術(shù)所有權(quán)歸于Abbott公司所有，具體來(lái)說(shuō)，就是將這種技術(shù)中的聯(lián)合法采取集合的形式，應(yīng)用于可以優(yōu)化納米藥物晶體的技術(shù)優(yōu)化工具箱。例如H96制備就是將制備技術(shù)中的冷凍干燥于高壓均質(zhì)兩者相結(jié)合，通過(guò)對(duì)藥物的原料進(jìn)行冷凍干燥，使其變成易碎狀態(tài)，最后產(chǎn)生納米藥物晶體另外關(guān)于其他形式的聯(lián)用方式還有介質(zhì)研磨、非水相-水相混合均質(zhì)法相結(jié)合的方式等等。2.6氣溶膠溶劑萃取法除以上介紹的幾種納米藥物晶體制備方式之外，還要以下幾種方式：超臨界流體快速膨脹法（Ress）。這種方式就是將藥物原料中含有的溶質(zhì)進(jìn)行超臨界流體，使其能夠進(jìn)行超音速運(yùn)動(dòng)，當(dāng)通過(guò)噴嘴時(shí)其中流體就會(huì)即可處于減壓膨脹的形態(tài)，之后就會(huì)形成飽和度比較高以及高速擾動(dòng)狀態(tài)，使得其中性質(zhì)很快形成大量晶核，而這些晶核繼續(xù)生長(zhǎng)成微粒的狀態(tài)過(guò)程；氣溶膠溶劑萃?。ˋses）。這種技術(shù)就是將超臨界流體中的二氧化碳與溶液兩者一起經(jīng)過(guò)噴嘴，使其進(jìn)入之前就已經(jīng)裝好的沉淀斧中，之后兩者對(duì)溶劑產(chǎn)生一定的萃取吸收作用以及其中溶劑分子朝向二氧化碳產(chǎn)生的擴(kuò)散作用，使溶質(zhì)處于過(guò)飽和的狀態(tài)，并沉淀析出納米藥物晶體。流體噴霧冷凍法（Sfl）。Sfl技術(shù)方式就是將藥物成分散狀態(tài)，使其融合在溶劑中，并以此使溶劑處于納米混懸液的形態(tài)，在其中加入適當(dāng)?shù)囊旱蚱渌再|(zhì)相同的的低溫液體，然后對(duì)其采取霧化的方式，再加上冷凍干燥劑量，使其形成納米級(jí)別的為膜粉末狀態(tài)3納米藥物晶體的制備綜上所述，所謂納米藥物晶體技術(shù)，從根本上來(lái)講就是改變