egfr-ki在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

egfr-ki在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

肺癌的治療已進(jìn)入分子分類的新時(shí)代，在生物因素的指導(dǎo)下的個(gè)性化治療已成為肺癌的發(fā)展方向。“患者、路徑、進(jìn)展(Patients,Pathways,Progress)”是現(xiàn)階段肺癌個(gè)體化治療策略的最佳總結(jié)。在肺腺癌中已發(fā)現(xiàn)若干個(gè)驅(qū)動(dòng)基因,如表皮生長因子受體(EGFR)活化突變、K-Ras突變、c-Met擴(kuò)增、HER2突變和EML4/ALK的表達(dá)增加等,而不同的肺癌個(gè)體存在不同的驅(qū)動(dòng)基因或靶點(diǎn),通過檢測不同患者的驅(qū)動(dòng)基因?qū)榉伟┓肿影邢蛑委熖峁┮罁?jù)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)及ALK/ROS1抑制劑已用于非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)臨床治療。egfr基因突變研究顯示有43%~89%NSCLC患者肺癌組織標(biāo)本中檢測到EGFR基因突變。臨床上的多種靶向藥物都是針對此靶點(diǎn),并在臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用中取得較好療效。目前,作用于EGFR的靶向藥物主要有2類:一類是抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性的小分子TKI;另一類是人工合成的抗EGFR單克隆抗體,通過阻斷胞膜外配體結(jié)合域而抑制EGFR的活化。EGFR突變患者的臨床病理特征在未經(jīng)選擇的中國NSCLC患者中,EGFR突變率約為30%。腺癌人群較鱗癌人群突變率高(42.5%vs9.5%),而腺鱗癌的突變率約為24.0%~38.2%。臨床特征上來說,亞裔、腺癌、非吸煙、女性為EGFR突變的優(yōu)勢人群[2~4]。EGFR-TKI的臨床治療最近一項(xiàng)meta分析納入了23項(xiàng)對比EGFR-TKI與化療或安慰劑對晚期NSCLC療效的隨機(jī)研究(其中13項(xiàng)一線,3項(xiàng)維持,7項(xiàng)二線),結(jié)果提示,不論一線、維持或二線,EGFR基因突變的晚期NSCLC患者均可從EGFR-TKI治療中獲益。在使用EGFR-TKI之前必須明確患者EGFR基因突變狀態(tài),對于非鱗NSCLC患者,EGFR突變率較高,且相應(yīng)EGFR-TKI治療效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為充分。1.一線治療:WJTOG3045、NEJ002、EUR-TAC、OPTIMAL、LUX-lung3等研究顯示,與含鉑雙藥一線化療方案相比,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均可使晚期NSCLC患者中位PFS顯著延長,不良反應(yīng)輕,生活質(zhì)量明顯提高。值得注意的是中國胸部腫瘤研究組OPTIMAL研究亞組分析提示,僅接受化療的患者中位總生存期為11.7個(gè)月,僅接受EGFR-TKI治療的患者中位總生存期為20.6個(gè)月,而既接受EGFR-TKI治療又序貫化療的患者中位總生存期長達(dá)30.4個(gè)月,提示EGFR-TKI序貫化療具有疊加效應(yīng)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)FASTACT-2研究,觀察吉西他濱/卡鉑化療聯(lián)合間插厄洛替尼一線治療晚期NSCLC患者6個(gè)周期,繼以厄洛替尼維持治療與吉西他濱/卡鉑化療加安慰劑治療,其中位PFS分別為16.8個(gè)月與6.9個(gè)月(HR=0.25,P<0.0001),中位OS分別為31.4個(gè)月與20.6個(gè)月(HR=0.48,P=0.0092),2組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近。EGFR基因突變的晚期NSCLC患者能從EGFR-TKI一線治療中獲益,為NCCN指南所推薦。由于肺鱗癌EGFR基因突變率較低,因此,晚期肺鱗癌患者一線EGFR-TKI治療缺乏相應(yīng)的研究。有報(bào)道表明EGFR突變陽性的晚期鱗癌患者對厄洛替尼治療有效,其中位PFS為12個(gè)月。2.二線治療:韓國的ISTANA研究表明吉非替尼的二線治療較多西他賽有更長的PFS并提高了ORR。2012年KCSG-LU-0801研究結(jié)果顯示,吉非替尼對比化療藥物培美曲塞在亞裔不吸煙晚期腺癌患者二線治療中,吉非替尼與培美曲塞中位PFS分別為9.0和3.0個(gè)月(P=0.0006),ORR分別為58.8%和22.4%(P<0.001)。亞組分析提示EG-FR基因突變的人群二線使用吉非替尼PFS較培美曲塞顯著延長(分別為15.7個(gè)月vs2.9個(gè)月,HR=0.3;P=0.005)。TAILOR、DELTA及CTONC0806研究均表明對于EGFR基因突變陰性的晚期NSCLC患者,二線治療中厄洛替尼或吉非替尼組在PFS及ORR均劣于多西他賽或培美曲塞[16~18]。3.維持治療:2010年SATURN研究比較了EG-FR基因突變陽性的NSCLC患者,用厄洛替尼與安慰劑在維持治療的效果,厄洛替尼組和安慰劑組患者的中位PFS分別為12.3周vs11.1周(HR0.71,P<0.0001)。2012年中國的INFORM研究則比較了吉非替尼與安慰劑在維持治療中療效,同樣觀察了EGFR基因突變陽性NSCLC患者中位PFS分別為16.6和2.8個(gè)月(HR=0.17P<0.0001)。因此,目前認(rèn)為可將吉非替尼或者厄洛替尼用于化療后無進(jìn)展的EGFR基因突變陽性患者的維持治療。EGFR-TKI耐藥后治療晚期NSCLC患者能從EGFR-TKI中獲益,但不可避免的會(huì)產(chǎn)生耐藥。耐藥機(jī)制包括有原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥、組織學(xué)轉(zhuǎn)變。T790M點(diǎn)突變?yōu)槟壳拜^為公認(rèn)的EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制,占所有突變機(jī)制的比例約為60%。第三代EGFR-TKI如AZD9291、CO-1686對EGFR突變陽性基因T970M突變產(chǎn)生的耐藥有效。文獻(xiàn)報(bào)道,EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥的NSCLC患者再次進(jìn)行組織切片,其病理診斷結(jié)果可能顯示與初始時(shí)病理類型不同。盡管對藥物敏感的EGFR突變?nèi)匀淮嬖?但組織細(xì)胞已呈現(xiàn)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的特征或者出現(xiàn)了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Yang等根據(jù)患者的疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷演變和臨床癥狀,將EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥分為快速進(jìn)展(疾病控制≥3個(gè)月,與以往評估相比,腫瘤負(fù)荷快速增加,癥狀評分達(dá)到2)、緩慢進(jìn)展(疾病控制>6個(gè)月,與以往評估相比,腫瘤負(fù)荷輕微增加,癥狀評分≤1)和局部進(jìn)展(疾病控制>3個(gè)月,孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展,癥狀評分≤1)3種臨床耐藥模式,結(jié)果顯示中位總生存時(shí)間分別為17.1、39.4和23.1個(gè)月(P<0.0001)。對EGFR-TKI繼發(fā)耐藥目前普遍認(rèn)可的處理方式包括:(1)對EGFR-TKI耐藥的突變性肺癌,建議重新活檢以明確耐藥的分子機(jī)制,鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。(2)對無癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌,建議繼續(xù)使用EGFR-TKI。(3)表現(xiàn)為孤立轉(zhuǎn)移的EGFR-TKI獲得性耐藥,建議在繼續(xù)使用EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療,局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則。(4)對EGFR-TKI獲益、獲得性耐藥后接受細(xì)胞毒藥物治療再次進(jìn)展的EGFR突變型患者,可考慮再次使用EGFR-TKI。(5)對一種EGFR-TKI耐藥的突變型肺癌,不推薦立即轉(zhuǎn)換第2種EGFRTKIs。ros1基因重排ALK基因重排ALK基因首先在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(langecelllymphoma,ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn),被認(rèn)為是其驅(qū)動(dòng)基因,而Soda及Rikova等在NSCLC中也發(fā)現(xiàn)ALK基因。ALK的激活主要通過融合蛋白形成、ALK過表達(dá)、ALK基因的點(diǎn)突變,在NSCLC中EML4-ALK融合為最常見的ALK激活方式。中國人群中NSCLC患者中ALK融合基因重排的發(fā)生率約為5%,雖然ALK基因重排發(fā)生率并不大,但因肺癌患者發(fā)病率高,且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未發(fā)生突變的NSCLC患者中,ALK融合基因陽性的比例達(dá)25%,ALK基因重排對于NSCLC靶向治療仍有重大意義。ALK基因重排的患者臨床病理特征研究表明亞洲女性肺腺癌ALK融合基因的突變率為10%,而鱗癌突變率較低,為1.8%,肺腺癌病理表現(xiàn)為實(shí)體瘤或印戒細(xì)胞的黏液型。ALK基因重排的患者臨床特點(diǎn)除較為年輕之外,其他與EGFR基因突變的臨床特征基本一致。ROS1基因重排ROS1基因重排首先是在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn),目前其生理功能仍然未清,2007年Rikova等在NSCLC細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)其身影。ROS1基因重排在NSCLC發(fā)生發(fā)展中也被認(rèn)為是一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因,在NSCLC患者發(fā)生率約為1.7%~4.6%[35~37]。ROS1重排基因患者臨床病理學(xué)特征病理類型上來說,ROS1重排基因多發(fā)生于肺腺癌的實(shí)體瘤或腺泡型中,通常分化較高。擁有ROS1重排患者臨床特征為女性,不吸煙,年輕患者[37~38]。ALK/ROS1抑制劑治療策略對于非鱗晚期NSCLC患者,NCCN及我國指南推薦在行EGFR突變的同時(shí)也行ALK基因重排檢測。對于晚期肺鱗癌患者,由于肺鱗癌中ALK重排率較低,故NCCN專家組推薦僅對非吸煙或混合組織類型的肺鱗癌患者行ALK重排檢測?？诉蛱婺釣榈谝粋€(gè)ALK重排抑制劑,克唑替尼通過抑制ALK表達(dá)從而發(fā)揮作用。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明克唑替尼治療ALK重排陽性的晚期NSCLC患者,其ORR為60.8%,中位PFS為9.7個(gè)月,隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對比了克唑替尼與多西他賽或培美曲塞在曾經(jīng)接受過化療的ALK重排陽性晚期NSCLC患者,結(jié)果顯示,克唑替尼組與單藥化療組中位PFS分別為7.7個(gè)月及3.0個(gè)月(HR=0.49,P<0.001),但可能因?yàn)楹笃诮徊孀饔?2組中位OS并沒有顯著性差異。克唑替尼也可抑制ROS1重排,2013年ASCO年會(huì)上有學(xué)者報(bào)道了克唑替尼治療ROS1重排陽性晚期NSCLC患者的療效,可評估的25例患者ORR為56%,第8周和16周的DCR分別為76%和60%。表明克唑替尼治療ROS1重排陽性晚期NSCLC的有效性?？诉蛱婺崮退幒笾委煴M管ALK重排陽性患者能從克唑替尼中獲益,但大約在1年之內(nèi)不可避免的產(chǎn)生耐藥。目前研究提示獲得性耐藥機(jī)制有繼發(fā)性突變,ALK拷貝數(shù)獲得,或者激活其他的信號通路等方式,Alectinib為新一代的ALK抑制劑,I~II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明Alectinib對ALK基因重排