egfr-ki在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

egfr-ki在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

肺癌的治療已進(jìn)入分子分類(lèi)的新時(shí)代，在生物因素的指導(dǎo)下的個(gè)性化治療已成為肺癌的發(fā)展方向?！盎颊?、路徑、進(jìn)展(Patients,Pathways,Progress)”是現(xiàn)階段肺癌個(gè)體化治療策略的最佳總結(jié)。在肺腺癌中已發(fā)現(xiàn)若干個(gè)驅(qū)動(dòng)基因,如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)活化突變、K-Ras突變、c-Met擴(kuò)增、HER2突變和EML4/ALK的表達(dá)增加等,而不同的肺癌個(gè)體存在不同的驅(qū)動(dòng)基因或靶點(diǎn),通過(guò)檢測(cè)不同患者的驅(qū)動(dòng)基因?qū)榉伟┓肿影邢蛑委熖峁┮罁?jù)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)及ALK/ROS1抑制劑已用于非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)臨床治療。egfr基因突變研究顯示有43%~89%NSCLC患者肺癌組織標(biāo)本中檢測(cè)到EGFR基因突變。臨床上的多種靶向藥物都是針對(duì)此靶點(diǎn),并在臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用中取得較好療效。目前,作用于EGFR的靶向藥物主要有2類(lèi):一類(lèi)是抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性的小分子TKI;另一類(lèi)是人工合成的抗EGFR單克隆抗體,通過(guò)阻斷胞膜外配體結(jié)合域而抑制EGFR的活化。EGFR突變患者的臨床病理特征在未經(jīng)選擇的中國(guó)NSCLC患者中,EGFR突變率約為30%。腺癌人群較鱗癌人群突變率高(42.5%vs9.5%),而腺鱗癌的突變率約為24.0%~38.2%。臨床特征上來(lái)說(shuō),亞裔、腺癌、非吸煙、女性為EGFR突變的優(yōu)勢(shì)人群[2~4]。EGFR-TKI的臨床治療最近一項(xiàng)meta分析納入了23項(xiàng)對(duì)比EGFR-TKI與化療或安慰劑對(duì)晚期NSCLC療效的隨機(jī)研究(其中13項(xiàng)一線,3項(xiàng)維持,7項(xiàng)二線),結(jié)果提示,不論一線、維持或二線,EGFR基因突變的晚期NSCLC患者均可從EGFR-TKI治療中獲益。在使用EGFR-TKI之前必須明確患者EGFR基因突變狀態(tài),對(duì)于非鱗NSCLC患者,EGFR突變率較高,且相應(yīng)EGFR-TKI治療效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為充分。1.一線治療:WJTOG3045、NEJ002、EUR-TAC、OPTIMAL、LUX-lung3等研究顯示,與含鉑雙藥一線化療方案相比,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均可使晚期NSCLC患者中位PFS顯著延長(zhǎng),不良反應(yīng)輕,生活質(zhì)量明顯提高。值得注意的是中國(guó)胸部腫瘤研究組OPTIMAL研究亞組分析提示,僅接受化療的患者中位總生存期為11.7個(gè)月,僅接受EGFR-TKI治療的患者中位總生存期為20.6個(gè)月,而既接受EGFR-TKI治療又序貫化療的患者中位總生存期長(zhǎng)達(dá)30.4個(gè)月,提示EGFR-TKI序貫化療具有疊加效應(yīng)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)FASTACT-2研究,觀察吉西他濱/卡鉑化療聯(lián)合間插厄洛替尼一線治療晚期NSCLC患者6個(gè)周期,繼以厄洛替尼維持治療與吉西他濱/卡鉑化療加安慰劑治療,其中位PFS分別為16.8個(gè)月與6.9個(gè)月(HR=0.25,P<0.0001),中位OS分別為31.4個(gè)月與20.6個(gè)月(HR=0.48,P=0.0092),2組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近。EGFR基因突變的晚期NSCLC患者能從EGFR-TKI一線治療中獲益,為NCCN指南所推薦。由于肺鱗癌EGFR基因突變率較低,因此,晚期肺鱗癌患者一線EGFR-TKI治療缺乏相應(yīng)的研究。有報(bào)道表明EGFR突變陽(yáng)性的晚期鱗癌患者對(duì)厄洛替尼治療有效,其中位PFS為12個(gè)月。2.二線治療:韓國(guó)的ISTANA研究表明吉非替尼的二線治療較多西他賽有更長(zhǎng)的PFS并提高了ORR。2012年KCSG-LU-0801研究結(jié)果顯示,吉非替尼對(duì)比化療藥物培美曲塞在亞裔不吸煙晚期腺癌患者二線治療中,吉非替尼與培美曲塞中位PFS分別為9.0和3.0個(gè)月(P=0.0006),ORR分別為58.8%和22.4%(P<0.001)。亞組分析提示EG-FR基因突變的人群二線使用吉非替尼PFS較培美曲塞顯著延長(zhǎng)(分別為15.7個(gè)月vs2.9個(gè)月,HR=0.3;P=0.005)。TAILOR、DELTA及CTONC0806研究均表明對(duì)于EGFR基因突變陰性的晚期NSCLC患者,二線治療中厄洛替尼或吉非替尼組在PFS及ORR均劣于多西他賽或培美曲塞[16~18]。3.維持治療:2010年SATURN研究比較了EG-FR基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者,用厄洛替尼與安慰劑在維持治療的效果,厄洛替尼組和安慰劑組患者的中位PFS分別為12.3周vs11.1周(HR0.71,P<0.0001)。2012年中國(guó)的INFORM研究則比較了吉非替尼與安慰劑在維持治療中療效,同樣觀察了EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者中位PFS分別為16.6和2.8個(gè)月(HR=0.17P<0.0001)。因此,目前認(rèn)為可將吉非替尼或者厄洛替尼用于化療后無(wú)進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性患者的維持治療。EGFR-TKI耐藥后治療晚期NSCLC患者能從EGFR-TKI中獲益,但不可避免的會(huì)產(chǎn)生耐藥。耐藥機(jī)制包括有原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥、組織學(xué)轉(zhuǎn)變。T790M點(diǎn)突變?yōu)槟壳拜^為公認(rèn)的EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制,占所有突變機(jī)制的比例約為60%。第三代EGFR-TKI如AZD9291、CO-1686對(duì)EGFR突變陽(yáng)性基因T970M突變產(chǎn)生的耐藥有效。文獻(xiàn)報(bào)道,EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥的NSCLC患者再次進(jìn)行組織切片,其病理診斷結(jié)果可能顯示與初始時(shí)病理類(lèi)型不同。盡管對(duì)藥物敏感的EGFR突變?nèi)匀淮嬖?但組織細(xì)胞已呈現(xiàn)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的特征或者出現(xiàn)了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Yang等根據(jù)患者的疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷演變和臨床癥狀,將EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥分為快速進(jìn)展(疾病控制≥3個(gè)月,與以往評(píng)估相比,腫瘤負(fù)荷快速增加,癥狀評(píng)分達(dá)到2)、緩慢進(jìn)展(疾病控制>6個(gè)月,與以往評(píng)估相比,腫瘤負(fù)荷輕微增加,癥狀評(píng)分≤1)和局部進(jìn)展(疾病控制>3個(gè)月,孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展,癥狀評(píng)分≤1)3種臨床耐藥模式,結(jié)果顯示中位總生存時(shí)間分別為17.1、39.4和23.1個(gè)月(P<0.0001)。對(duì)EGFR-TKI繼發(fā)耐藥目前普遍認(rèn)可的處理方式包括:(1)對(duì)EGFR-TKI耐藥的突變性肺癌,建議重新活檢以明確耐藥的分子機(jī)制,鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。(2)對(duì)無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌,建議繼續(xù)使用EGFR-TKI。(3)表現(xiàn)為孤立轉(zhuǎn)移的EGFR-TKI獲得性耐藥,建議在繼續(xù)使用EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療,局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則。(4)對(duì)EGFR-TKI獲益、獲得性耐藥后接受細(xì)胞毒藥物治療再次進(jìn)展的EGFR突變型患者,可考慮再次使用EGFR-TKI。(5)對(duì)一種EGFR-TKI耐藥的突變型肺癌,不推薦立即轉(zhuǎn)換第2種EGFRTKIs。ros1基因重排ALK基因重排ALK基因首先在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(langecelllymphoma,ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn),被認(rèn)為是其驅(qū)動(dòng)基因,而Soda及Rikova等在NSCLC中也發(fā)現(xiàn)ALK基因。ALK的激活主要通過(guò)融合蛋白形成、ALK過(guò)表達(dá)、ALK基因的點(diǎn)突變,在NSCLC中EML4-ALK融合為最常見(jiàn)的ALK激活方式。中國(guó)人群中NSCLC患者中ALK融合基因重排的發(fā)生率約為5%,雖然ALK基因重排發(fā)生率并不大,但因肺癌患者發(fā)病率高,且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未發(fā)生突變的NSCLC患者中,ALK融合基因陽(yáng)性的比例達(dá)25%,ALK基因重排對(duì)于NSCLC靶向治療仍有重大意義。ALK基因重排的患者臨床病理特征研究表明亞洲女性肺腺癌ALK融合基因的突變率為10%,而鱗癌突變率較低,為1.8%,肺腺癌病理表現(xiàn)為實(shí)體瘤或印戒細(xì)胞的黏液型。ALK基因重排的患者臨床特點(diǎn)除較為年輕之外,其他與EGFR基因突變的臨床特征基本一致。ROS1基因重排ROS1基因重排首先是在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn),目前其生理功能仍然未清,2007年Rikova等在NSCLC細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)其身影。ROS1基因重排在NSCLC發(fā)生發(fā)展中也被認(rèn)為是一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因,在NSCLC患者發(fā)生率約為1.7%~4.6%[35~37]。ROS1重排基因患者臨床病理學(xué)特征病理類(lèi)型上來(lái)說(shuō),ROS1重排基因多發(fā)生于肺腺癌的實(shí)體瘤或腺泡型中,通常分化較高。擁有ROS1重排患者臨床特征為女性,不吸煙,年輕患者[37~38]。ALK/ROS1抑制劑治療策略對(duì)于非鱗晚期NSCLC患者,NCCN及我國(guó)指南推薦在行EGFR突變的同時(shí)也行ALK基因重排檢測(cè)。對(duì)于晚期肺鱗癌患者,由于肺鱗癌中ALK重排率較低,故NCCN專(zhuān)家組推薦僅對(duì)非吸煙或混合組織類(lèi)型的肺鱗癌患者行ALK重排檢測(cè)。克唑替尼為第一個(gè)ALK重排抑制劑,克唑替尼通過(guò)抑制ALK表達(dá)從而發(fā)揮作用。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明克唑替尼治療ALK重排陽(yáng)性的晚期NSCLC患者,其ORR為60.8%,中位PFS為9.7個(gè)月,隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了克唑替尼與多西他賽或培美曲塞在曾經(jīng)接受過(guò)化療的ALK重排陽(yáng)性晚期NSCLC患者,結(jié)果顯示,克唑替尼組與單藥化療組中位PFS分別為7.7個(gè)月及3.0個(gè)月(HR=0.49,P<0.001),但可能因?yàn)楹笃诮徊孀饔?2組中位OS并沒(méi)有顯著性差異?？诉蛱婺嵋部梢种芌OS1重排,2013年ASCO年會(huì)上有學(xué)者報(bào)道了克唑替尼治療ROS1重排陽(yáng)性晚期NSCLC患者的療效,可評(píng)估的25例患者ORR為56%,第8周和16周的DCR分別為76%和60%。表明克唑替尼治療ROS1重排陽(yáng)性晚期NSCLC的有效性。克唑替尼耐藥后治療盡管ALK重排陽(yáng)性患者能從克唑替尼中獲益,但大約在1年之內(nèi)不可避免的產(chǎn)生耐藥。目前研究提示獲得性耐藥機(jī)制有繼發(fā)性突變,ALK拷貝數(shù)獲得,或者激活其他的信號(hào)通路等方式,Alectinib為新一代的ALK抑制劑,I~II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明Alectinib對(duì)ALK基因重排