妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥教學(xué)查房

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積教學(xué)查房查房主題：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥查房目的：掌握妊娠期肝內(nèi)膽汁淤診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握妊娠期肝內(nèi)膽汁淤治療原則熟悉妊娠期肝內(nèi)膽汁淤高危因素查房重點(diǎn)：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷要點(diǎn)查房難點(diǎn)：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療方法前言Introduction查房時(shí)間：2021-3-15查房地點(diǎn)：產(chǎn)科二病區(qū)查房病例：住院號(hào)（810287）床號(hào)（重8床）姓名（任亞芬）參加人員：規(guī)培醫(yī)師前言Introduction相關(guān)知識(shí)小結(jié)與思考0203目錄content病例介紹01病例介紹1姓名：任亞芬

科別：產(chǎn)科二病區(qū)

床號(hào)：重8床住院號(hào)：810287

性別：女年齡：27歲入院時(shí)間：2021年3月3日病情敘述者：本人可靠深度：可靠主管醫(yī)生：楊靜主訴：停經(jīng)34+6周，皮膚瘙癢1月余病例介紹相關(guān)知識(shí)2高危因素具有ICP高危因素的人群其發(fā)生率明顯升高，因此，認(rèn)識(shí)高危因素對(duì)提高該病的識(shí)別具有臨床價(jià)值。

一、孕婦因素二、本次妊娠因素高危因素一、孕婦因素(1)孕婦年齡＞35歲；(2)具有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬變、膽結(jié)石和膽囊炎、非酒精性胰腺炎、有口服避孕藥誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積病史；(3)家族中有ICP者；(4)前次妊娠有ICP史，據(jù)報(bào)道再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率在40%～70%。高危因素二、本次妊娠因素(1)雙胎妊娠孕婦ICP發(fā)病率較單胎顯著升高，而ICP發(fā)病與多胎妊娠的關(guān)系仍需進(jìn)一步積累；(2)人工受精后孕婦ICP發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度增加。臨床表現(xiàn)一、皮膚瘙癢二、黃疸三、皮膚抓痕四、其他表現(xiàn)臨床表現(xiàn)一、皮膚瘙癢為主要首發(fā)癥狀，初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇而延及四肢、軀干、顏面部。瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴(yán)重者甚至引起失眠。70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病孕周為30周，也有少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢的病例。瘙癢大多在分娩后24～48h緩解，少數(shù)在1周或l周以上緩解。臨床表現(xiàn)二、黃疸瘙癢發(fā)生后2～4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，發(fā)生率為20%～50%，多數(shù)僅輕度黃疸，于分娩后1～2周內(nèi)消退。臨床表現(xiàn)三、皮膚抓痕ICP不存在原發(fā)皮損，而是因瘙癢抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚活檢無(wú)異常表現(xiàn)。盡管ICP不存在原發(fā)皮損，但由于該病的特殊性和對(duì)胎兒造成的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者提出將ICP的皮膚表現(xiàn)歸屬于妊娠期皮膚病的一種。臨床表現(xiàn)四、其它表現(xiàn)少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性癥狀。極少數(shù)孕婦出現(xiàn)體質(zhì)量下降及維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，而后者可能增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。輔助檢查實(shí)驗(yàn)室檢查一、膽汁酸系列二、肝酶系列三、膽紅素系列病理檢查四、肝炎病毒學(xué)系列檢查五、肝臟B超檢查六、肝臟病理檢查七、胎盤病理檢查輔助檢查膽汁酸改變是ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。目前，血清膽汁酸的測(cè)定主要包括總膽汁酸和甘膽酸。近年文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)膽汁酸系列比較一致的評(píng)價(jià)是：(1)ICP孕婦總膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升，可用于評(píng)估ICP嚴(yán)重程度。(2)甘膽酸敏感性強(qiáng)，可作為篩查和隨訪ICP的指標(biāo)。

一、膽汁酸系列輔助檢查

1.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常或輕度升高，與膽汁酸水平升高無(wú)明顯先后順序，其變化與血清總膽汁酸、膽紅素變化不平行。升高波動(dòng)在正常值的2～10倍，分娩后10d左右轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。

2.α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：血清α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水平上升是反映肝細(xì)胞損害快速而特異的指標(biāo)。其在ICP診斷中的敏感度及特異度可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶。

3.α-羥丁酸脫氫酶：研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦血清α-羥丁酸脫氫酶水平較健康孕婦有顯著升高，且其升高水平與總膽紅素、直接膽紅素及堿性磷酸酶呈正相關(guān)，但能否作為評(píng)估ICP嚴(yán)重程度的指標(biāo)未見(jiàn)支持性的證據(jù)。二、肝酶系列輔助檢查四、肝炎病毒學(xué)系列檢查單純ICP者，其肝炎病毒學(xué)系列檢查結(jié)果為陰性。五、肝臟B超檢查

ICP肝臟無(wú)特征性改變，因此，肝臟B超檢查對(duì)于ICP診斷意義不大，僅對(duì)排除孕婦有無(wú)肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病有重要意義。六、肝臟病理檢查

肝組織活檢是有創(chuàng)性操作，臨床少用，僅在診斷不明，而病情嚴(yán)重時(shí)進(jìn)行。輔助檢查

ICP孕婦的胎盤組織光鏡及電鏡檢查：胎盤絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積，合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜減少，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有的絨毛內(nèi)無(wú)血管生長(zhǎng)，絨毛小葉間新絨毛互相粘連，占據(jù)了絨毛間腔的有限空間，使絨毛間腔更加狹窄。但尚無(wú)證據(jù)顯示ICP胎盤重量、體積及厚度與健康孕婦的胎盤存在差異。

七、胎盤病理檢查診斷一、妊娠期篩查二、診斷的基本要點(diǎn)三、確診要點(diǎn)四、疾病嚴(yán)重程度判斷診斷一、妊娠期篩查由于ICP發(fā)病率較高，臨床無(wú)特征性表現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展，又已對(duì)胎兒造成嚴(yán)重影響，因此，在ICP高發(fā)地區(qū)有篩查的必要。產(chǎn)前檢查應(yīng)常規(guī)詢問(wèn)有無(wú)瘙癢，有瘙癢者即測(cè)定并跟蹤血清甘膽酸或總膽汁酸水平變化；2.發(fā)現(xiàn)妊娠合并黃疸、肝酶和膽紅素水平升高者，即測(cè)定血清甘膽酸和總膽汁酸水平；3.有ICP高危因素者，孕28周時(shí)測(cè)定血清甘膽酸水平，測(cè)定結(jié)果正常者3～4周后重復(fù)；4.一般孕婦孕32～34周常規(guī)測(cè)定血清甘膽酸或總膽汁酸水平。診斷二、診斷的要點(diǎn)鑒于甘膽酸敏感度強(qiáng)而特異度弱，總膽汁酸特異度強(qiáng)而敏感度弱這—特點(diǎn)，在確診ICP時(shí)可根據(jù)臨床表現(xiàn)并結(jié)合這2個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)估?？崭箼z測(cè)血清甘膽酸水平升高≥10.75μmol/L(正常值5.61μmol/L)；或者總膽汁酸水平升高≥10μmol/L可診斷為ICP。診斷三、診斷的基本要點(diǎn)1.起病大多數(shù)在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠中期；2.以皮膚瘙癢為主要癥狀，以手掌、腳掌及四肢為主，程度輕重不等，無(wú)皮疹，少數(shù)孕婦可出現(xiàn)輕度黃疸；3.患者全身情況良好，無(wú)明顯消化道癥狀；4.可伴肝功能異常，主要是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平輕、中度升高；5.可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主；6.分娩后瘙癢及黃疸迅速消退，肝功能也迅速恢復(fù)正常。

診斷四、疾病嚴(yán)重程度判斷比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，總膽汁酸水平與疾病程度的關(guān)系最為相關(guān)。1．輕度：(1)生化指標(biāo)：血清總膽汁酸10～39μmol/L，甘膽酸10.75～43μmol/L，總膽紅素＜21μmol/L，直接膽紅素＜6μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜200U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜200U/L。(2)臨床癥狀：瘙癢為主，無(wú)明顯其他癥狀。診斷四、疾病嚴(yán)重程度判斷2．重度：(1)生化指標(biāo)：血清總膽汁酸≥40μmol/L，血清甘膽酸≥43μmol/L，總膽紅素≥21μmol/L，直接膽紅素≥6μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥200U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥200U/L。(2)臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重，伴有其他癥狀；＜34孕周發(fā)生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者。治療一、治療的目標(biāo)二、病情監(jiān)測(cè)三、一般處理四、藥物治療治療一、治療的目標(biāo)緩解瘙癢癥狀;降低血清總膽汁酸水平;改善肝功能；最終達(dá)到延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局的目的。

治療二、病情監(jiān)測(cè)1．血清甘膽酸10.75～21.5μmol/L、總膽汁酸10～20μmol/L或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜100U/L且無(wú)宮縮者，若孕周＜32周，1～2周復(fù)查；若孕周＞32周，1周復(fù)查。2．血清甘膽酸＞21.5μmol/L、總膽汁酸＞20μmol/L或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞100U/L者，無(wú)論孕周大小，需1周復(fù)查。(一)孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)治療二、病情監(jiān)測(cè)(二)胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)1．胎動(dòng)2．胎兒電子監(jiān)護(hù)3．臍動(dòng)脈血流分析4．產(chǎn)科B超檢查5．羊膜腔穿刺和羊膜鏡檢查治療二、病情監(jiān)測(cè)(二)胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)1．胎動(dòng)2．胎兒電子監(jiān)護(hù)3．臍動(dòng)脈血流分析4．產(chǎn)科B超檢查5．羊膜腔穿刺和羊膜鏡檢查治療三、一般處理1.低脂飲食；2.適當(dāng)休息，左側(cè)臥位為主，增加胎盤血流量，計(jì)數(shù)胎心、胎動(dòng)；3.每日吸氧3次，每次30min，以改善胎兒胎盤氧供；4.局部皮膚涂抹含有薄荷醇的潤(rùn)膚霜、爐甘石制劑，能緩解瘙癢癥狀，無(wú)副作用，但其療效不確切；5.重視其他不良產(chǎn)科因素治療，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的治療。治療六、藥物治療(一)基本原則盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便的原則。目前，尚無(wú)一種藥物能治愈ICP，臨床醫(yī)師應(yīng)恰當(dāng)掌握用藥的風(fēng)險(xiǎn)與效益比。鑒于對(duì)ICP病理生理過(guò)程認(rèn)識(shí)的局限性和環(huán)境、遺傳等所導(dǎo)致的孕婦體質(zhì)異質(zhì)性，急切需要大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)指導(dǎo)循證用藥。無(wú)論選用何種治療方案，治療前必須檢查總膽汁酸系列、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療中及治療后需及時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果、觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。治療六、藥物治療(二)降膽酸基本藥物1.熊脫氧膽酸2.S-腺苷蛋氨酸3.地塞米松治療六、藥物治療(二)降膽酸基本藥物1.熊脫氧膽酸(1)療效評(píng)價(jià)：認(rèn)為UDCA在治療ICP中的療效仍不確切，屬于A級(jí)證據(jù)。但與其他藥物對(duì)照治療相比，在緩解瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)孕周、改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)，推薦作為ICP治療的一線藥物，但停藥后可出現(xiàn)反跳情況。(2)劑量：建議按照15mg?kg?d的劑量，分3次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副作用時(shí)，可加大劑量為每日l(shuí).5～2.0g。(3)胎兒安全性：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，UDCA在羊水和臍血中的蓄積量很低，對(duì)胚胎和出生的幼仔無(wú)直接損害。目前，尚未發(fā)現(xiàn)UDCA造成人類胎兒毒副作用和圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好。治療六、藥物治療(二)降膽酸基本藥物(1)療效評(píng)價(jià)：雖有較多的臨床研究，但尚無(wú)良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其確切療效和改善圍產(chǎn)結(jié)局方面的有效性(I/A級(jí))，國(guó)內(nèi)就其治療ICP療效的薈萃分析（Meta分析）顯示，該藥可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周等，停藥后也存在反跳現(xiàn)象。建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療（Ⅳ／C級(jí)）。(2)劑量：靜脈滴注每日l(shuí)g，療程12～14d；口服500mg，每日2次。對(duì)總膽汁酸和甘膽酸水平較高的患者，推薦使用靜脈滴注每日2g。(3)胎兒安全性：尚未發(fā)現(xiàn)SAMe有對(duì)胎兒的毒副作用和對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期不良影響。2.S-腺苷蛋氨酸（SAMe）治療六、藥物治療(二)降膽酸基本藥物3.地塞米松(1)療效評(píng)價(jià)：地塞米松在改善癥狀和生化指標(biāo)、改善母兒結(jié)局方面療效不確切（Ⅲ／B級(jí)）。同時(shí)由于激素對(duì)母胎的副作用，在距離分娩時(shí)間尚遠(yuǎn)時(shí)使用更應(yīng)該慎重。主要應(yīng)用在妊娠34周之前，估計(jì)在7d之內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn)的ICP患者，或疾病嚴(yán)重需計(jì)劃終止妊娠者的促胎肺成熟（Ⅲ／C級(jí)）；

(2)劑量：推薦用量為地塞米松6mg，肌內(nèi)注射，每12小時(shí)1次，共4次；(3)胎兒安全性：孕期單療程地塞米松促進(jìn)胎肺成熟是安全有效的（I/A級(jí)），多療程對(duì)新生兒近遠(yuǎn)期有不良影響（Ⅱ／B級(jí)）。治療六、藥物治療(三)降膽酸藥物的聯(lián)合治療

聯(lián)合治療報(bào)道的文章樣本量小或藥物組合復(fù)雜，因此，目前尚無(wú)統(tǒng)一的聯(lián)合治療方案。比較集中的聯(lián)合方案是：UDCA250mg每日3次口服，聯(lián)合SAMe500mg每日2次靜脈滴注，能改善瘙癢癥狀及生化指標(biāo)，認(rèn)為可能存在協(xié)同作用。建議對(duì)于重癥、進(jìn)展性、難治性ICP患者可考慮兩者聯(lián)合治療。治療六、藥物治療(四)輔助治療1．護(hù)肝治療：對(duì)于血清肝酶水平升高而其他指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常者，在降膽酸治療基礎(chǔ)上使用護(hù)肝藥物，不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎護(hù)肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)。2．改善瘙癢癥狀：薄荷類、抗組胺藥物、苯二氮卓類藥物對(duì)瘙癢有緩解作用，以薄荷類藥物較為安全。治療六、藥物治療(四)輔助治療3．血漿置換：血漿置換用于治療ICP和其他妊娠合并膽汁淤積性疾病，有良好療效，這為重癥ICP治療開辟了新的思路，但存在醫(yī)療資源昂貴及血制品副作用問(wèn)題，不列入診療常規(guī)。4．維生素K的應(yīng)用：支持產(chǎn)前使用維生素K減少出血風(fēng)險(xiǎn)。治療七、產(chǎn)科處理

ICP孕婦會(huì)發(fā)生臨床上無(wú)任何先兆的胎心消失，通過(guò)恰當(dāng)治療順利過(guò)渡到妊娠晚期后，選擇最佳的分娩方式和時(shí)機(jī)，最終獲得良好的圍產(chǎn)結(jié)局是對(duì)ICP整個(gè)孕期管理的最終目的。關(guān)于ICP終止妊娠時(shí)機(jī)，至今沒(méi)有很好的評(píng)價(jià)體系，無(wú)良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，一般認(rèn)為終止妊娠的時(shí)機(jī)和方法需結(jié)合孕周、病情嚴(yán)重程度及治療后變化趨勢(shì)等綜合因素，遵循個(gè)體化評(píng)估的原則而實(shí)施。治療（一）、終止妊娠時(shí)需考慮的因素1．孕