第十四章 藥物動力學(xué) 藥劑學(xué)

第十四章藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)

—是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科基本任務(wù)—定量描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排泄，即ADME過程均存在“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化，這一動態(tài)變化過程。第一節(jié)概述藥物動力學(xué)學(xué)科的重要性（一）藥物動力學(xué)的基本分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)及藥物治療學(xué)等多種相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域中，成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動這些學(xué)科向前發(fā)展。（二）藥物動力學(xué)的研究成果也已經(jīng)應(yīng)用到深刻認(rèn)識與客觀評價藥物，能動的設(shè)計新藥和設(shè)計新型藥物傳輸系統(tǒng)，合理設(shè)計給藥方案等領(lǐng)域。已成為一種新的應(yīng)用的工具而廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域的各個方面，成為廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的重要專業(yè)知識。一、藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容1.建立藥物動力學(xué)模型；2.探討藥物動力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；3.探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥；4.探討藥物劑型因素與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；5.以藥物動力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識與評價;6.應(yīng)用藥物動力學(xué)方法與藥物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定等第二節(jié)藥物動力學(xué)的研究

內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物動力學(xué)研究的主要任務(wù)理論上

—在于提出合理的數(shù)學(xué)模型描述不同藥物的復(fù)雜的體內(nèi)過程，并求出模型的解。實驗方法上

—在于以合理的實驗設(shè)計與科學(xué)的實驗方法準(zhǔn)確的獲得不同時間點(diǎn)體內(nèi)藥物量，用適宜的數(shù)據(jù)處理方法揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律。應(yīng)用上

—指導(dǎo)新藥的定向合成、結(jié)構(gòu)改造、新型藥物傳輸系統(tǒng)的設(shè)計、藥物制劑生物等效性評價、給藥方案設(shè)計及臨床藥物治療方案的個體化等。二、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物動力學(xué)一是門邊緣學(xué)科—從研究對象、研究方法、研究目的等方面都與藥學(xué)領(lǐng)域中生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)及分析化學(xué)等具有密切的相關(guān)關(guān)系，相互促進(jìn)而推動著藥學(xué)學(xué)科的蓬勃發(fā)展?！?，藥物化學(xué)與藥劑學(xué)的研究成果（藥物及其制劑）為藥物動力學(xué)研究提供了對象，而藥物動力學(xué)研究結(jié)果又為藥物及其制劑的設(shè)計、篩選和評價提供了科學(xué)依據(jù)。藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)的結(jié)合，產(chǎn)生和發(fā)展了生物藥劑學(xué)，從而為認(rèn)識藥物劑型因素、生物因素與藥物效應(yīng)三者間關(guān)系提供了可能。一、房室模型及其動力學(xué)特征1．房室模型的基本概念—為了定量地描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助數(shù)學(xué)的原理和方法來系統(tǒng)地闡明體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律性。—房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，建立一個數(shù)學(xué)模型來模擬機(jī)體，它將整個機(jī)體視為一個系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動力學(xué)特性劃分為若干個房室（compartment），把機(jī)體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型（compartmentmodel）第三節(jié)房室模型及其基本原理房室模型特征：房室模型的劃分具有抽象性和主觀隨意性不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官,但房室的概念又是與體內(nèi)各組織器官的生理解剖學(xué)特性有一定的聯(lián)系房室模型分類根據(jù)藥物在體內(nèi)的動力學(xué)特性，房室模型可分為單室模型、雙室模型和多房室模型單室模型雙室模型一房室模型—是指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率是相同或相似的，此時把整個機(jī)體視為一個房室，稱之為單室模型雙室模型—雙模型則是將機(jī)體分為兩個房室，即中央室和外周室—中央室由一些血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注的組織（如心、肝、腎、肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中的藥物可迅速與這些組織中的藥物達(dá)到動態(tài)平衡；—外周室由一些血流不太豐富、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢的，且難于灌注的組織（如脂肪、靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）組成。這些組織中的藥物與血液中的藥物需經(jīng)一段時間方能達(dá)到動態(tài)平衡。一級反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：零級反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：二級反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：式中x為反應(yīng)物的量，dx/dt表示反應(yīng)速度，k

為速度常數(shù)，負(fù)號表示反應(yīng)朝應(yīng)物量減少的方向進(jìn)行。一級反應(yīng)單室模型藥物靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線血藥濃度-時間曲線呈直線關(guān)系一級反應(yīng)雙室模型藥物靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線血藥濃度-時間曲線呈雙指數(shù)曲線關(guān)系四.藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義

1．藥峰時間(tmax)和藥峰濃度(Cmax)

藥峰濃度—藥物經(jīng)血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值。藥峰時間—達(dá)到藥峰濃度所需的時間?！獌烧呤欠从乘幬镌隗w內(nèi)吸收速率的兩個重要指標(biāo)常被用于制劑吸收速率的質(zhì)量評價。。血管外給藥的血藥濃度-時間曲線2.表觀分布容積(Vd)

表觀分布容積—是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)?！浔旧聿淮碚鎸嵉娜莘e，無直接的生理學(xué)意義，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度，其單位為L或L/kg。單室模型的藥物分布容積與體內(nèi)藥量X和血藥濃度C之間的關(guān)系影響藥物的分布容積的因素大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。如藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，則其組織分布較少，血藥濃度高。3.消除速率常數(shù)（K）和

消除半衰期（t1/2）消除速率—藥物從體內(nèi)消除的一個速率常數(shù)消除半衰期—指血藥濃度下降一半所需的時間兩者比較—都是反映藥物從體內(nèi)消除速度的常數(shù)，且存在倒數(shù)的關(guān)系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上多用t1/2來反映藥物消除的快慢,它是臨床制定給藥方案的主要依據(jù)之一。半衰期和消除速率常數(shù)之間的關(guān)系按一極消除的藥物的半衰期和消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用下式表示：4．血藥濃度曲線下面積（AUC）AUC—表示血藥濃度-時間曲線下面積，它是評價藥物吸收程度的一個重要指標(biāo)，常被用于評價藥物的吸收程度?！狝UC可用梯形面積法按下式進(jìn)行估算：5.生物利用度（F）生物利用度—指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)?！锢枚瓤梢苑譃榻^對生物利用度和相對生物利用度，前者主要用于比較兩種給藥途徑的吸收差異，而后者主要用于比較兩種制劑的吸收差異。式中AUCT和AUCR分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲線下面積，DT和DR分別為受試制劑和參比制劑的劑量。式中AUCiv和AUCext分別為靜注給藥和血管外給藥后的血藥曲線下面積，Div和Dext分別為靜注和血管外給藥后的劑量。6.清除率（Cl）清除率—是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，其單位為L/h或L/h/kg—表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內(nèi)消除的另一個重要的參數(shù)。Cl=k?Vd

清除率Cl與消除速率常數(shù)k和分布容積之間的關(guān)系一.單劑量給藥動力學(xué)（一）靜注給藥動力學(xué)1．模型的建立及其動力學(xué)特征單室模型靜注給藥模型示意圖第四節(jié)單室模型單室模型靜注給血藥濃度-時間曲線2．藥動學(xué)參數(shù)的估算將式兩邊取對數(shù)得：

上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為-k/2.303，截距為logC0，從其斜率我們可求得消除速率常數(shù)k，從其截距我們可求得給藥后瞬時間的血藥濃度C0。（二）靜脈滴注給藥動力學(xué)

1．模型的建立及其動力學(xué)特征

靜脈滴注亦稱靜脈輸注，是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血藥濃度C隨時間的增加而遞增，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)Css單室模型靜脈滴注給藥模型示意圖K0為滴注速率，X為體內(nèi)藥量，K為一級消除速率常數(shù)根據(jù)上述模型列出微分方程：將X=VC關(guān)系式代入后得藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，其血藥濃度-時間曲線13-9圖所示達(dá)穩(wěn)態(tài)前任一時間的血藥農(nóng)度均小于Css,因此任一時間點(diǎn)的C值可用Css的某一分?jǐn)?shù)來表示，即達(dá)坪分?jǐn)?shù)，以fss表示，則：（13-23）所以，（13-24）（13-25）如以t的個數(shù)n來表示時間，則上式變?yōu)閮蛇吶?shù)并整理得（13-26）從公式4-34和4-38及圖13-9我們可看出靜脈滴注給藥的動力學(xué)特性：(1)血藥濃度隨時間遞增，當(dāng)t→∞時，e-kt→0，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css可按下式估算。（13-27）(2)從4-20式可以看出，穩(wěn)態(tài)水平高低取決于滴注速率，Css與k0正比關(guān)系。(3)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平所需要的時間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速率無關(guān)，當(dāng)t=3.32t1/2時，C=0.9Css，當(dāng)t=6.64t1/2時，C=0.99Css，即經(jīng)3.32t1/2即可達(dá)到坪水平的90%；經(jīng)6.64t1/2即可達(dá)到坪水平的99%。（4）期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定k0=CssVk （13-28）2．藥動學(xué)參數(shù)的估算（1）達(dá)穩(wěn)態(tài)后停止滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)后停止滴注血藥濃度變化可用下式表示（13-29）式中t’為滴注結(jié)束后時間，兩邊取對數(shù)（13-30）上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為-k