T∕CACM 001-2017 中藥品質(zhì)評價方法指南

T/CACM0012017中藥品質(zhì)評價方法指南chineseHerbalMedicineQualityEvaluationMethodologyGuidance2017-03-01發(fā)布中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布前言 引言 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4中藥品質(zhì)評價的策略 5中藥品質(zhì)評價的基本內(nèi)容和推薦方法 5.1中藥品質(zhì)評價的內(nèi)容及其相關(guān)推薦方法 5.2以一致性為導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價 5.3以安全性為導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價 5.4以優(yōu)效性為導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價 6中藥品質(zhì)評價標準的確定原則 參考文獻 附錄A(規(guī)范性附錄)中藥品質(zhì)評價標準的組成部分 本標準由中華中醫(yī)藥學(xué)會提出并歸口。本標準起草單位:中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會、中國藥學(xué)會臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會、中國中藥協(xié)會中藥材檢測認證專業(yè)委員會、解放軍第三〇二醫(yī)院全軍中醫(yī)藥研究所、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心、北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國食品藥品檢定研究院、南京中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)、江西中醫(yī)藥大學(xué)、四川省中醫(yī)藥科學(xué)院、首都醫(yī)科大學(xué)、中山大學(xué)藥物分子設(shè)計研究中心、北京同仁堂研究院、盛實百草藥業(yè)有限公司、石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司、北京康仁堂藥業(yè)有限公司、中國中藥公司、天士力制藥集團股份有限公司、株洲千金藥業(yè)股份有限公司、華潤三九醫(yī)藥股份有限公司、廣州白云山和記黃埔中藥有限公司、上海和黃藥業(yè)有限公司、山東世博金都藥業(yè)有限公司、四川新荷花中藥飲片股份有限公司、成都地奧集團天府藥業(yè)股份有限公司、東阿阿膠股份有限公司、九芝堂股份有限公司、多多藥業(yè)有限公司、天津紅日藥業(yè)股份有限公司。本標準起草組負責人:肖小河。主要執(zhí)筆人:王伽伯、于江泳、楊洪軍、鄢丹、段金廒、林瑞超、康廷國、趙潤懷、趙軍寧、彭成、牛明、柏兆方、張萍、趙艷玲、馬莉。參與起草與論證專家(按姓氏筆畫排序):馬雙成、馬永剛、馬麗娜、馬驍、馬致潔、馬曉慧、王發(fā)善、王宏濤、王英豪、王海南、王繼永、王睿林、王德勤、王霞、孔維軍、葉正良、田書彥、史志龍、付靜、代春美、朱雅寧、任永申、劉友平、劉文龍、劉紅宇、劉春生、劉振杰、江云、孫琴、陽長明、嚴桂林、杜軍、李剛、李伏君、李會芳、李建宇、李春雨、李寒冰、楊明、谷陟欣、張志強、張定堃、張素英、張海珠、張躍飛、張雅銘、陳廣耀、武彥文、武彥舒、羅云、金城、封亮、趙奎君、趙海平、郝俊杰、郜丹、宮嫚、駱驕陽、秦玉峰、秦誼、袁海龍、夏新華、徐峻、高華、郭玉明、郭蘭萍、唐旭東、唐進法、唐健元、曹俊嶺、章從恩、章順楠、閻琰、閻敬武、董小平、董芹、董凱、嵇揚、詹常森、解素花、譚鵬、熊吟、潘五九。技術(shù)顧問(按姓氏筆畫排序):萬德光、王廣基、王永炎、劉昌孝、肖培根、吳以嶺、張永祥、張伯禮、金世元、周宏灝、鄭永齊、錢忠直、唐元泰、黃璐琦。玉中藥品質(zhì)是指中藥及相關(guān)產(chǎn)品的品種、產(chǎn)地、規(guī)格、等級、質(zhì)量及其與功效相關(guān)的屬性。中藥品質(zhì)是中醫(yī)藥臨床療效的基本保證,目前常規(guī)的中藥品質(zhì)評價多局限于一般化學(xué)及感官評價,較難反映中藥的內(nèi)在品質(zhì)以及臨床療效和安全性,亦難以有針對性地指導(dǎo)臨床安全合理用藥。建立反映臨床療效和安全性的中藥品質(zhì)評價策略和方法,一直是中藥標準化、現(xiàn)代化和國際化亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題?！吨兴幤焚|(zhì)評價方法指南》(以下簡稱《指南》)起草組主要成員通過系統(tǒng)揭示中藥多成分、多功效的品質(zhì)特點及其與化學(xué)藥和生物藥在物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)控策略的差異性,提出并開展了功效導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價研究,探索、建立了以生物效價、生物毒價、直接活性測定、效應(yīng)成分指數(shù)、生物效應(yīng)表達譜、生物標志物等為核心的中藥品質(zhì)生物評價體系,彌補了化學(xué)和感官評價的不足。進一步綜合運用感官評價、化學(xué)評價和生物評價的技術(shù)優(yōu)勢和特點,以優(yōu)質(zhì)性為導(dǎo)向,在《中國藥典》基礎(chǔ)上,創(chuàng)建了中藥品質(zhì)整合評價方法體系“質(zhì)控力金字塔冶,并針對中藥材和飲片、中藥提取物和配方顆粒、中成藥等不同類型中藥產(chǎn)品和質(zhì)控要求,分別提出和制定評價技術(shù)路徑及方法。該《指南》的制定、頒布和實施,將推動中藥品質(zhì)評價向感官、化學(xué)和生物評價相結(jié)合的方向發(fā)展,旨在解決中藥品質(zhì)評價難以反映臨床療效和安全性的關(guān)鍵問題,為中藥產(chǎn)品實現(xiàn)辨質(zhì)用藥、優(yōu)質(zhì)優(yōu)價和科學(xué)監(jiān)管提供了新的理論和技術(shù)支持,引領(lǐng)國際中草藥和植物藥質(zhì)量控制模式和方法的創(chuàng)新發(fā)展。由于中藥本身的異常復(fù)雜性及目前研究水平和條件的局限性,中藥品質(zhì)評價尚有諸多問題亟待進一步解決,本《指南》需要結(jié)合中醫(yī)藥科學(xué)研究以及行業(yè)需求變化而不斷修訂和完善。芋1中藥品質(zhì)評價方法指南1適用范圍本《指南》規(guī)定了中藥及其相關(guān)產(chǎn)品的品質(zhì)評價方法及其適用原則。本《指南》面向中藥及相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、使用和監(jiān)管等機構(gòu)和人員。本《指南》適用于中藥及相關(guān)產(chǎn)品的一致性、安全性和優(yōu)效性評價以及臨床合理用藥。2規(guī)范性引用文件本《指南》的制定引用了以下文件。凡是注日期的引用文件,僅所注日期的版本適用于本《指南》。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本《指南》?！吨腥A人民共和國藥典一部》(2015年版)?！吨腥A人民共和國藥典四部-9101藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則》(2015年版)?！吨腥A人民共和國藥典四部-9105中藥生物活性測定指導(dǎo)原則》(2015年版)?！吨兴幉纳唐芬?guī)格等級通則》T/CACM003-2016。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本《指南》。中藥及相關(guān)產(chǎn)品的品種、產(chǎn)地、規(guī)格、等級、質(zhì)量及其與功效相關(guān)的屬性。指中藥原料或相關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)良的程度,通常可采用優(yōu)、良、中、差或數(shù)字等級對優(yōu)質(zhì)性程度加以劃分。中藥及其相關(guān)產(chǎn)品針對功效所表現(xiàn)出的臨床療效或生物效應(yīng)的相對程度。中藥自身毒副作用以及外源性有害殘留物或污染物毒性的程度。中藥及其相關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的相似性或穩(wěn)定性程度。中藥品質(zhì)評價指標能夠反映臨床療效、安全性及一致性的能力。評價指標與臨床療效的相關(guān)性越強,質(zhì)控力就越強,越能反映中藥品質(zhì)的優(yōu)劣。采用化學(xué)分析的手段檢測和評價中藥品質(zhì)的方法。2在特定的試驗條件下,定性或定量評價供試藥物作用于生物體系(整體動物、離體組織、器官、微生物和細胞以及相關(guān)生物因子等)所表達出的特定生物效應(yīng)。在特定的試驗條件下,檢測中藥某種特定生物活性的強度或產(chǎn)生預(yù)期生物活性的量的評價方法。在特定的試驗條件下,通過對比供試中藥和對照品對生物體系的特定生物效應(yīng),按生物統(tǒng)計學(xué)計算出的供試中藥相當于對照品的生物效應(yīng)強度的單位(效價),以評價毒性為目的的生物效價,又稱在特定的試驗條件下,供試中藥作用于生物體系所表達出的一組特征生物效應(yīng)信息或圖譜,包括基因表達譜、蛋白質(zhì)表達譜、代謝物表達譜、細胞響應(yīng)譜、生物熱活性譜、生物自顯影薄層色譜等。能夠反映中藥真?zhèn)蝺?yōu)劣的標示性生物物質(zhì)或檢測指標,應(yīng)與一致性、安全性或優(yōu)效性相關(guān)聯(lián),通常應(yīng)具有一定的特異性。根據(jù)藥效或活性成分的生物活性強度作為成分含量的權(quán)重,計算全部藥效或活性成分的效應(yīng)總和,作為綜合性指標評價中藥的整體品質(zhì),反映與中藥某一特定功效用途相關(guān)的品質(zhì)信息,通常是歸一化的無量綱指標。4中藥品質(zhì)評價的策略評價指標與臨床療效的關(guān)聯(lián)程度是中藥品質(zhì)評價的關(guān)鍵,各項指標與臨床療效的相關(guān)性越高,質(zhì)控力就越強,越能反映中藥品質(zhì)的實際情況。不同評價方法的質(zhì)控力和適用性有所不同。以優(yōu)質(zhì)性為導(dǎo)向針對一致性、安全性和優(yōu)效性,不同評價方法有不同的適用性。一般來說,生物評價特別適合于優(yōu)效性評價,也可用于安全性和一致性評價;化學(xué)評價,以藥效或毒性相關(guān)物質(zhì)含量為檢測指標時,可用于優(yōu)效性和安全性評價,化學(xué)指紋圖譜技術(shù)尤適用于一致性評價;感官評價可用于優(yōu)效性、安全性和一致性評價,其中藥材商品規(guī)格等級及等級均一性等可作為中藥材一致性評價的重要手段。根據(jù)與臨床功效的關(guān)聯(lián)程度,本《指南》在符合《中國藥典》等我國相關(guān)法定藥品標準的基礎(chǔ)上,構(gòu)建以藥材商品規(guī)格等級、多組分化學(xué)表征、生物活性/效價和效應(yīng)成分指數(shù)為遞進的中藥品質(zhì)整合評價方法體系“質(zhì)控力金字塔冶(圖1),實現(xiàn)了中藥品質(zhì)評價向感官、化學(xué)和生物評價相結(jié)合方向發(fā)展,旨在解決中藥品質(zhì)評價難以反映臨床療效和安全性的技術(shù)難題。根據(jù)特定中藥品質(zhì)評價的實際需求,可選擇一種或多種評價方法進行單獨或綜合評價。中藥品質(zhì)評價可優(yōu)先考慮效應(yīng)成分指數(shù)、生物活性/效價等方法,并建立中藥品質(zhì)-功效-用法關(guān)聯(lián)調(diào)控機制,以指導(dǎo)中藥辨質(zhì)用藥、優(yōu)質(zhì)優(yōu)價和科學(xué)監(jiān)管,確保中藥臨床用藥的安全、有效、合理。3第1級:控制合格第1級:控制合格2-5級:評價優(yōu)良成分指數(shù)生物活性效價組分化學(xué)表征藥材商品規(guī)格等級圖1中藥品質(zhì)整合評價方法體系5中藥品質(zhì)評價的基本內(nèi)容和推薦方法中藥品質(zhì)評價分為一致性評價、安全性評價和優(yōu)效性評價。根據(jù)評價內(nèi)容和中藥類型的不同,適用的品質(zhì)評價方法也有所區(qū)別,具體的推薦方法見表1和表2。5.1中藥品質(zhì)評價的內(nèi)容及其相關(guān)推薦方法表1中藥品質(zhì)評價內(nèi)容和推薦方法一致性評價方法安全性評價方法優(yōu)效性評價方法感官評價·規(guī)格一致性·等級一致性·熏硫、霉變等情況的感官評價·優(yōu)、良、中、差的評定·等級率計測化學(xué)評價·化學(xué)指紋圖譜/特征圖譜·成分含量測定·成分溶出度·毒性成分含量測定·外源性有害殘留物測定·藥效成分含量測定生物評價·生物效應(yīng)表達譜·效應(yīng)成分指數(shù)·生物效價測定·生物活性測定·生物標志物·毒性成分指數(shù)·生物毒價測定·毒理學(xué)評價·生物標志物·生物效應(yīng)表達譜·效應(yīng)成分指數(shù)·生物效價測定·生物活性測定·生物標志物·生物活性表達譜注:以上評價均應(yīng)在符合《中國藥典》的基礎(chǔ)上實施。表2不同類型中藥品質(zhì)評價方法推薦藥材及飲片配方顆粒及提取物中成藥注射非注射感官評價規(guī)格一致性+---等級一致性+---化學(xué)評價化學(xué)指紋圖譜/特征圖譜依+++成分含量測定++++成分溶出度-+-+毒性成分含量測定*++++外源性有害物質(zhì)殘留控制++++4續(xù)表藥材及飲片配方顆粒及提取物中成藥注射非注射生物評價生物效應(yīng)表達譜++++效應(yīng)成分指數(shù)依依依依生物效價測定++++生物活性測定依依依依生物標志物依依依依毒性成分指數(shù)*依依依依生物毒價測定*++++毒理學(xué)評價*依依依依不需要。*表示有毒中藥涉及評價的項目。5.2以一致性為導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價一致性是中藥品質(zhì)評價的基本內(nèi)容。中藥品質(zhì)一致性評價分為商品規(guī)格等級一致性、化學(xué)成分一致性、生物效應(yīng)一致性。一致性評價應(yīng)符合中藥品質(zhì)分析相關(guān)方法學(xué)的要求。商品規(guī)格等級一致性評價包括特定規(guī)格、優(yōu)良中差等級以及等級均一性;化學(xué)成分一致性評價方法包括化學(xué)指紋圖譜/特征圖譜、成分含量測定、成分溶出度等;中藥品質(zhì)一致性評價的核心是生物效應(yīng)一致性,其評價方法包括生物效應(yīng)表達譜、效應(yīng)成分指數(shù)、生物效價測定、生物活性測定和生物標志物等。評價指標包括相似度、變異度、共有特征等。5.3以安全性為導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價安全性是中藥品質(zhì)評價的重要內(nèi)容。中藥品質(zhì)安全性評價包括藥品本身安全性評價以及外源性有害殘留物或污染物的控制等。藥品本身安全性評價方法包括有毒成分含量測定、毒性成分指數(shù)、生物毒價測定、毒理學(xué)評價、生物標志物、生物效應(yīng)表達譜等。外源性有害殘留物或污染物包括農(nóng)藥殘留、重金屬、微生物毒素等,其限度值及測定方法應(yīng)參照《中國藥典》以及相關(guān)標準。5.4以優(yōu)效性為導(dǎo)向的中藥品質(zhì)評價優(yōu)效性是臨床中藥品質(zhì)評價的關(guān)鍵內(nèi)容。優(yōu)效性評價的方法和指標包括:以效應(yīng)成分指數(shù)、生物效價、生物活性、生物標志物、生物效應(yīng)表達譜等為基礎(chǔ)的生物評價方法和指標;以藥效成分或藥效相關(guān)成分含量測定為基礎(chǔ)的化學(xué)評價方法和指標;以規(guī)格、等級、等級均一性等為基礎(chǔ)的感官評價方法和指標。其中,藥效成分含量測定和效應(yīng)成分指數(shù)特別適用于藥效物質(zhì)相對明確的中藥。其他評價方法可根據(jù)中藥類型以及研究程度進行選擇。6中藥品質(zhì)評價標準的確定原則應(yīng)根據(jù)特定中藥產(chǎn)品的功效用途和評價目的確定中藥品質(zhì)評價的指標,并根據(jù)實際需求劃定不同品質(zhì)級別及限度范圍。在遵循傳統(tǒng)中藥品質(zhì)經(jīng)驗判定基礎(chǔ)上,通?？刹捎脙?yōu)、良、中、差或數(shù)字等級對品質(zhì)級別加以劃分,或者采用明確的量化指標表示中藥品質(zhì),供臨床用藥參考。中藥品質(zhì)評價標準的限度范圍應(yīng)根據(jù)質(zhì)控力優(yōu)先的原則。中藥品質(zhì)評價標準的具體內(nèi)容和組成參見附錄A(規(guī)范性附錄)。5[1]張伯禮,陳傳宏.中藥現(xiàn)代化二十年.上海:上?？茖W(xué)出版社,2016[2]胡世林.中國道地藥材.哈爾濱:黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社,1989[3]萬德光.中藥品質(zhì)研究:理論、方法與實踐.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2008[4]肖小河.中藥現(xiàn)代研究策論.北京:科學(xué)出版社,2011[5]肖小河,黃璐琦.中藥材商品規(guī)格標準化研究.北京:人民衛(wèi)生出版社,2016[6]肖小河.中藥質(zhì)量生物評價.北京:人民衛(wèi)生出版社,2017[7]劉昌孝,陳士林,肖小河,等.中藥質(zhì)量標志物(Q-Marker):中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概[8]肖小河,金城,趙中振,等.論中藥質(zhì)量控制與評價模式的創(chuàng)新與發(fā)展.中國中藥雜志,[9]肖小河,金城,鄢丹,等.中藥大質(zhì)量觀及實踐.中草藥,2010,41(4):505-508[10]肖小河,王伽伯,鄢丹,等.“道地綜合指數(shù)冶的構(gòu)建及其應(yīng)用價值.中國中藥雜志,[11]張海珠,肖小河,王伽伯,等.中藥質(zhì)量評控的第一要義:效應(yīng)當量一致性.中草藥,[12]肖小河,張定堃,王伽伯,等.中藥品質(zhì)綜合量化評控體系—標準評控力金字塔.中國中藥雜志,2015,40(1):7-[13]肖小河,王伽伯,鄢丹.生物評價在中藥質(zhì)量標準化中的研究與應(yīng)用.世界科學(xué)技術(shù)-中[14]肖小河,鄢丹,袁海龍,等.基于成分敲除/敲入的中藥藥效組分辨識與質(zhì)量控制模式的[15]熊吟,肖小河,鄢丹,等.綜合量化集成的中藥質(zhì)量評控策略:中藥效應(yīng)成分指數(shù).中草藥,2014,45(1):1-7[16]董芹,王伽伯,張定堃,等.基于效應(yīng)成分當量的黃連飲片調(diào)劑一致性研究.中國中藥雜[17]王伽伯,金城,李會芳,等.瀉下類中藥質(zhì)量的生物控制方法及基本問題探討.藥學(xué)學(xué)[18]鄢丹,肖小河.基于道地藥材和生物測定的中藥質(zhì)量控制模式與方法研究—黃連質(zhì)量生物測定.藥學(xué)學(xué)報,2011,46(5):568-572[19]鄢丹,肖小河.基于道地藥材和生物測定的中藥質(zhì)量控制模式與方法研究—工作參照[20]李寒冰,鄢丹,曹俊嶺,等.中藥生物效價檢測用對照品的選擇與標化.中國中藥雜志,[21]王伽伯,張學(xué)儒,楚笑輝,等.基于Delphi法的大黃藥材商品規(guī)格感官評價科學(xué)性的研[22]王伽伯,張學(xué)儒,肖小河,等.基于化學(xué)分析的大黃藥材商品規(guī)格劃分的科學(xué)合理性研究.中國中藥雜志,2010,35(4):[23]譚曼容,鄢丹,邱玲玲,等.中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量生物評控方法研究—以板藍根顆粒為6[24]李寒冰,鄢丹,王伽伯,等.基于神經(jīng)氨酸酶活性檢測的板藍根質(zhì)量的生物評價.藥學(xué)學(xué)[25]溫瑞卿,李東輝,趙昕,等.基于化學(xué)分析的毒性中藥附子炮制方法的合理性研究.藥學(xué)[26]張定堃,王伽伯,楊明,等.中藥品質(zhì)整合評控實踐:附子品質(zhì)綜合指數(shù).中國中藥雜[27]羅云,金城,周健,等.基于環(huán)氧合酶抑制作用的人工麝香質(zhì)量評價方法研究,藥學(xué)學(xué)[28]張萍,楊燕,鄢丹,等.多指標成分含量測定與指紋圖譜分析在中藥制備工藝與質(zhì)量控制[29]鄢丹,周丹蕾,唐慧英,等.角類動物藥質(zhì)量控制模式與方法的創(chuàng)新和發(fā)展.中草藥,[30]鄢丹,韓玉梅,駱驕陽,等.基于微量量熱技術(shù)與化學(xué)計量學(xué)表征的角類動物藥質(zhì)量生物[31]張雅銘,鄢丹,張萍,等.基于化學(xué)特征圖譜-生物熱熱活性圖譜關(guān)聯(lián)檢測的注射用雙黃連凍干粉針質(zhì)量控制方法的初步研究.藥學(xué)學(xué)報,2010,45(1):93-97[32]郜丹,任永申,鄢丹,等.基于生物熱動力學(xué)的注射劑無菌檢查新方法研究.藥學(xué)學(xué)報,[33]張倩,金城,肖小河,等.中藥注射劑不良反應(yīng)與質(zhì)量波動早期預(yù)警方法的商建中草藥,[34]馮雪,鄢丹,任永申,等.基于等溫滴定量熱技術(shù)表征的中藥注射劑臨床聯(lián)合用藥相容性評價.藥學(xué)學(xué)報,2011,46(3):322-328[35]張海珠,譚鵬,劉振杰,等.基于活血生物效價和化學(xué)指紋圖譜的大黃品質(zhì)評價研究.藥[36]黃雪,袁海龍,肖小河,等.基于生物熱動力學(xué)表征的中藥固體制劑體外溶出度分析方法初步研究.藥學(xué)學(xué)報,2010,45(3):338-342[37]周丹蕾,鄢丹,李寶才,等.微量量熱法研究天然蟲草和人工蟲草對大腸桿菌生長代謝的影響.藥學(xué)學(xué)報,2009,44(6):640-644[38]唐慧英,鄢丹,武彥文,等.FTIR用于不同商品等級鹿茸的品質(zhì)評價.世界科學(xué)技術(shù)-中[39]肖小河,鄢丹,王伽伯,等.關(guān)于中藥質(zhì)量生物檢定的幾點商榷.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥7