一例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病例分析

1、一例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病例分享l 病例資料病例資料l 分析與討論分析與討論l 藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)l 出院帶藥用藥指導(dǎo)出院帶藥用藥指導(dǎo)內(nèi)容內(nèi)容l基本信息：基本信息： 男性，69歲，身高173cm，體重68kg，2014.4.18入院。l主訴：主訴： 結(jié)腸癌術(shù)后7個半月，4周期化療第22天。 病例資料病例資料l患者于患者于20132013年年8 8月無明顯誘因出現(xiàn)間斷腹部疼痛不適，呈鈍痛，月無明顯誘因出現(xiàn)間斷腹部疼痛不適，呈鈍痛，NRSNRS疼痛評分疼痛評分5 5分，未予特殊處理，后出現(xiàn)便血，行腹部分，未予特殊處理，后出現(xiàn)便血，行腹部CTCT及腸鏡檢查，考慮及腸鏡檢查，考慮為為“乙狀結(jié)腸癌乙狀結(jié)腸癌

2、”。于。于20132013年年8 8月月3131全麻下行腹腔鏡輔助右肝腫物局部切除全麻下行腹腔鏡輔助右肝腫物局部切除+ +中轉(zhuǎn)開腹乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)中轉(zhuǎn)開腹乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)+ +腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理提示：（乙腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理提示：（乙狀結(jié)腸）潰瘍型中狀結(jié)腸）潰瘍型中- -低分化腺癌，肝內(nèi)可見癌轉(zhuǎn)移，形態(tài)學(xué)同乙狀結(jié)腸低分化腺癌，肝內(nèi)可見癌轉(zhuǎn)移，形態(tài)學(xué)同乙狀結(jié)腸癌，符合結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。癌，符合結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。病例資料病例資料現(xiàn)病史現(xiàn)病史l2013.10.212013.10.21行行FOLFIRIFOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療，具體用藥：聯(lián)合西妥昔單抗治療，具體用藥：5-FU 0.5g 5-

3、FU 0.5g d1-2d1-2，CF 300mg d1-2CF 300mg d1-2，5-Fu 2.0g CIV44h5-Fu 2.0g CIV44h，CPT-11 300mg d1CPT-11 300mg d1，西妥，西妥昔昔600mg d2600mg d2，化療過程順利。，化療過程順利。l出院后因發(fā)熱于出院后因發(fā)熱于1111月月2 2日第二次入院，應(yīng)用左氧氟沙星抗感染及營養(yǎng)日第二次入院，應(yīng)用左氧氟沙星抗感染及營養(yǎng)支持等對癥治療后好轉(zhuǎn)，于支持等對癥治療后好轉(zhuǎn)，于1111月月4 4日出院。日出院。l2013.11.292013.11.29、2014.1.12014.1.1行行2 2周期周期F

4、OLFIRIFOLFIRI聯(lián)合西妥昔治療（聯(lián)合西妥昔治療（5-FU 0.5g 5-FU 0.5g d1-2d1-2，CF 300mg d1-2CF 300mg d1-2，5-Fu 2.0g CIV44h5-Fu 2.0g CIV44h，CPT-11 300mg d1CPT-11 300mg d1，西妥，西妥昔昔300mg d2300mg d2、400mg d9400mg d9），化療順利。），化療順利。病例資料病例資料現(xiàn)病史現(xiàn)病史l后至北京醫(yī)院復(fù)查腹部后至北京醫(yī)院復(fù)查腹部CTCT提示病情進(jìn)展，于提示病情進(jìn)展，于2014.3.282014.3.28更換為卡培他更換為卡培他濱濱1.5g bid d

5、1-14+1.5g bid d1-14+奧沙利鉑奧沙利鉑200mg d1200mg d1方案化療?；熀蟪霈F(xiàn)雙手輕方案化療?；熀蟪霈F(xiàn)雙手輕微麻木，無惡心、嘔吐等其它不適。今為行進(jìn)一步治療，門診以微麻木，無惡心、嘔吐等其它不適。今為行進(jìn)一步治療，門診以“乙乙狀結(jié)腸癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移狀結(jié)腸癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移”收入院?；颊呓诰窨桑嬍杖朐??；颊呓诰窨?，飲食睡眠好，大小便正常，體重較前未見明顯變化。食睡眠好，大小便正常，體重較前未見明顯變化。病例資料病例資料現(xiàn)病史現(xiàn)病史lT 35.6 P 76次次/分分 R 19次次/分分 Bp 127/64mmHglH 175cm W 68

6、kg BSA 1.83m2 PS 1分分 NRS 0分分l雙頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及明雙頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心音有力，心率顯干濕性啰音，心音有力，心率80次次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部平坦，下腹部正中見長約病理性雜音。腹部平坦，下腹部正中見長約15cm縱行手術(shù)瘢痕，愈縱行手術(shù)瘢痕，愈合良好，腹部輕微壓痛，無反跳痛，肝區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性合良好，腹部輕微壓痛，無反跳痛，肝區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。病例資料

7、病例資料體格檢查體格檢查l既往史既往史 否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史，無肝炎、結(jié)核等傳染病病史。否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)外傷史及輸血史，預(yù)防接種史隨當(dāng)?shù)?。l家族史家族史 否認(rèn)家族中有腫瘤及重大遺傳病史l入院診斷入院診斷 乙狀結(jié)腸癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移 病例資料病例資料2014.4.18 患者訴雙手及右上肢輕微麻木，未訴其它不適。完善血常規(guī)、肝腎功患者訴雙手及右上肢輕微麻木，未訴其它不適。完善血常規(guī)、肝腎功、心電圖、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)輔助檢查。、心電圖、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)輔助檢查。2014.4.19 血常規(guī)、肝腎功、凝血、血常規(guī)、肝腎功、凝血、ECG未見明顯異常，腫瘤標(biāo)志物：未見明顯異常，腫

8、瘤標(biāo)志物：CEA 18.33 ng/ml CA199 288u/ml。相關(guān)輔助檢查未見化療禁忌，于今。相關(guān)輔助檢查未見化療禁忌，于今日給予貝伐單抗日給予貝伐單抗400mg。病例資料病例資料治療經(jīng)過治療經(jīng)過2014.4.20 患者一般情況可，未訴特殊不適，今日行患者一般情況可，未訴特殊不適，今日行 CapeOX方案化療（卡培他方案化療（卡培他濱濱1.5g bid d1-14+奧沙利鉑奧沙利鉑200mg d1)。滴注奧沙利鉑過程中右手麻。滴注奧沙利鉑過程中右手麻木較前加重，伴感覺異常，未處理。木較前加重，伴感覺異常，未處理。2014.4.22 患者近患者近2日右手及右前臂麻木較前有所好轉(zhuǎn)，靜脈用藥

9、結(jié)束，于今日出日右手及右前臂麻木較前有所好轉(zhuǎn)，靜脈用藥結(jié)束，于今日出院，出院后繼續(xù)口服卡培他濱化療。院，出院后繼續(xù)口服卡培他濱化療。 出院帶藥：卡培他濱片出院帶藥：卡培他濱片500mg*36片片病例資料病例資料治療經(jīng)過治療經(jīng)過病例資料病例資料治療經(jīng)過治療經(jīng)過藥物類別藥物類別具體用藥具體用藥抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物貝伐單抗注射液貝伐單抗注射液400mg+0.9%400mg+0.9%氯化鈉注射液氯化鈉注射液250ml ivgtt st250ml ivgtt st（4.194.19）注射用奧沙利鉑注射用奧沙利鉑200mg+5%200mg+5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml ivgtt st500ml

10、 ivgtt st（4.204.20）卡培他濱片卡培他濱片 1.5g po bid1.5g po bid（4.20-4.224.20-4.22）抗腫瘤輔助藥抗腫瘤輔助藥艾迪注射液艾迪注射液60ml+0.9%60ml+0.9%氯化鈉注射液氯化鈉注射液500ml ivgtt qd500ml ivgtt qd（4.19-4.224.19-4.22）甘露聚糖肽甘露聚糖肽10mg+0.9%10mg+0.9%氯化鈉注射液氯化鈉注射液250ml ivgtt qd250ml ivgtt qd（4.19-4.224.19-4.22）止吐藥止吐藥奧美拉唑奧美拉唑40mg+0.9%40mg+0.9%氯化鈉注射液氯化

11、鈉注射液100ml ivgtt qd100ml ivgtt qd（4.20-4.224.20-4.22）昂丹司瓊昂丹司瓊8mg+0.9%8mg+0.9%氯化鈉注射液氯化鈉注射液20ml iv q12h20ml iv q12h（4.20-4.224.20-4.22）其它其它維生素維生素B6B6片片 0.1g po bid0.1g po bidFPDPD后選用后選用CapeOX+CapeOX+貝伐單抗方案是否合理貝伐單抗方案是否合理F患者出現(xiàn)上肢麻木的原因，是否需要調(diào)整用藥患者出現(xiàn)上肢麻木的原因，是否需要調(diào)整用藥分析與討論分析與討論分析與討論分析與討論CapeOX+貝伐單抗方案的合理性分析與討論分

12、析與討論CapeOX+貝伐單抗方案的合理性分析與討論分析與討論上肢麻木的原因及處理措施上肢麻木的原因及處理措施奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性劑量限制性毒性周圍神經(jīng)毒性急性慢性當(dāng)累積劑量接近當(dāng)累積劑量接近850mg/m850mg/m2 2（或（或1010個周期）時，出現(xiàn)持續(xù)性感覺異個周期）時，出現(xiàn)持續(xù)性感覺異常，導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動障礙，發(fā)病率常，導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動障礙，發(fā)病率高、持續(xù)時間長，在治療終止后高、持續(xù)時間長，在治療終止后數(shù)月之內(nèi)，數(shù)月之內(nèi)，3/43/4以上病人的神經(jīng)毒以上病人的神經(jīng)毒性可減輕或消失，也可能持續(xù)三性可減輕或消失，也可能持續(xù)三年以上。年以上。用藥幾小時后，用藥幾小時后，7d7d。肢體末端麻。肢

13、體末端麻木，感覺異常，伴或不伴痛性痙攣，木，感覺異常，伴或不伴痛性痙攣，急性咽喉感覺障礙急性咽喉感覺障礙導(dǎo)致呼吸吞咽困導(dǎo)致呼吸吞咽困難，遇冷會激發(fā)或加劇，治療間歇難，遇冷會激發(fā)或加劇，治療間歇期減輕。期減輕。當(dāng)累積劑量接近當(dāng)累積劑量接近850mg/m850mg/m2 2（或（或1010個個周期）時，出現(xiàn)持續(xù)性感覺異常，周期）時，出現(xiàn)持續(xù)性感覺異常，導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動障礙，發(fā)病率高、持導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動障礙，發(fā)病率高、持續(xù)時間長，在治療終止后數(shù)月之內(nèi)，續(xù)時間長，在治療終止后數(shù)月之內(nèi)，3/43/4以上病人的神經(jīng)毒性可減輕或以上病人的神經(jīng)毒性可減輕或消失，也可能持續(xù)三年以上。消失，也可能持續(xù)三年以上。（劑量依賴

14、性和累積性）如果以如果以2h2h內(nèi)滴注完奧沙內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，病利鉑的速度給藥時，病人出現(xiàn)急性喉痙攣，下人出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應(yīng)將滴注時次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至間延長至6 6小時小時分析與討論分析與討論上肢麻木的原因及處理措施上肢麻木的原因及處理措施奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制 奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽能與游離奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽能與游離 Ca2+結(jié)合，并使之沉淀結(jié)合，并使之沉淀直接調(diào)節(jié)直接調(diào)節(jié)Ca2+敏感性敏感性Na+通道或間接調(diào)節(jié)通道或間接調(diào)節(jié)Ca2+依賴性依賴性Na+通道，通道，延長延長Na+通道開放狀態(tài)通道開放狀態(tài)Na+通道異

15、常激活和開放時間延長通道異常激活和開放時間延長感覺異常和肌肉震顫等癥狀出現(xiàn)感覺異常和肌肉震顫等癥狀出現(xiàn)電生理方面的改變：電生理方面的改變：以運(yùn)動神經(jīng)的高興奮以運(yùn)動神經(jīng)的高興奮性為標(biāo)志，可以觀察到神經(jīng)重復(fù)放電。性為標(biāo)志，可以觀察到神經(jīng)重復(fù)放電。奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制lTakimoto Takimoto 等認(rèn)為是由于急性毒性損傷的長期積累，進(jìn)而等認(rèn)為是由于急性毒性損傷的長期積累，進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元營養(yǎng)機(jī)能，從而產(chǎn)生慢性神影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元營養(yǎng)機(jī)能，從而產(chǎn)生慢性神經(jīng)病變。經(jīng)病變。l也有研究認(rèn)為與奧沙利鉑在脊根神經(jīng)節(jié)中積累。進(jìn)而誘導(dǎo)也有研究認(rèn)為

16、與奧沙利鉑在脊根神經(jīng)節(jié)中積累。進(jìn)而誘導(dǎo)其凋亡相關(guān)。其凋亡相關(guān)。電生理方面的改變：電生理方面的改變：感覺神經(jīng)動作電位幅度的降低和或不伴感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢。存在爭論存在爭論奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治l急性毒性：控制輸注時間急性毒性：控制輸注時間(2-3(2-3小時小時) )，在輸注奧沙利鉑時，在輸注奧沙利鉑時及輸注后及輸注后7d7d之內(nèi)避免冷刺激之內(nèi)避免冷刺激, ,包括避免飲食冷物、呼吸較包括避免飲食冷物、呼吸較冷的空氣、接觸冷物冷的空氣、接觸冷物( (冬天避免接觸金屬類物冬天避免接觸金屬類物) )等。等。l“stop-and-go”stop-and-go”策略：目的是在奧沙

17、利鉑抗瘤活性存在策略：目的是在奧沙利鉑抗瘤活性存在時延長含奧沙利鉑方案的治療時間，增加個體病人能耐受時延長含奧沙利鉑方案的治療時間，增加個體病人能耐受的奧沙利鉑的累積劑量，直到達(dá)到神經(jīng)毒性閾值。的奧沙利鉑的累積劑量，直到達(dá)到神經(jīng)毒性閾值。l使用神經(jīng)保護(hù)劑，如抗抑郁藥使用神經(jīng)保護(hù)劑，如抗抑郁藥（文拉法辛文拉法辛）和抗驚厥藥和抗驚厥藥( (卡馬西平、加巴噴丁和普瑞巴林卡馬西平、加巴噴丁和普瑞巴林) )。奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治l過去有報道認(rèn)為維生素過去有報道認(rèn)為維生素E E、谷胱甘肽、谷胱甘肽、硫辛酸等藥物對降低周圍神硫辛酸等藥物對降低周圍神經(jīng)毒性有效。經(jīng)毒性有效。l硫辛酸由于

18、其類似青霉胺的作用機(jī)制，可以螯合某些金屬離子（如硫辛酸由于其類似青霉胺的作用機(jī)制，可以螯合某些金屬離子（如銅、錳、鋅）等形成穩(wěn)定螯合物，因此可能降低奧沙利鉑的療效。銅、錳、鋅）等形成穩(wěn)定螯合物，因此可能降低奧沙利鉑的療效。l還原性谷胱甘肽在與順鉑聯(lián)用時，也應(yīng)注意兩者用藥劑量比例應(yīng)在還原性谷胱甘肽在與順鉑聯(lián)用時，也應(yīng)注意兩者用藥劑量比例應(yīng)在3535：1 1（還原性谷胱甘肽：順鉑）以內(nèi)，以免影響順鉑化療效果。（還原性谷胱甘肽：順鉑）以內(nèi)，以免影響順鉑化療效果。l目前有小樣本研究顯示神經(jīng)節(jié)苷脂能滲透到周圍神經(jīng)的神經(jīng)元鞘膜中，目前有小樣本研究顯示神經(jīng)節(jié)苷脂能滲透到周圍神經(jīng)的神經(jīng)元鞘膜中，促使受損的神經(jīng)

19、得以修復(fù)，對于鉑類藥物所致神經(jīng)毒性有一定的防治促使受損的神經(jīng)得以修復(fù)，對于鉑類藥物所致神經(jīng)毒性有一定的防治效果。效果。奧沙利鉑用藥劑量的調(diào)整奧沙利鉑用藥劑量的調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)血象監(jiān)測血象監(jiān)測肝功監(jiān)測肝功監(jiān)測尿常規(guī)（蛋白尿）尿常規(guī)（蛋白尿）凝血監(jiān)測凝血監(jiān)測1.VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凝血；促進(jìn)凝血；2. VEGF可增加纖維蛋白原的可增加纖維蛋白原的表達(dá)；表達(dá)；3.血小板是血小板是VEGF的載體的載體1.肝竇損傷與使用奧沙利鉑化療的關(guān)系已經(jīng)肝竇損傷與使用奧沙利鉑化療的關(guān)系已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)。被多項(xiàng)研究證實(shí)。2004年年Rubbia-Brandt第一第一次報道了奧沙利鉑與

20、肝竇損傷的關(guān)系。次報道了奧沙利鉑與肝竇損傷的關(guān)系。2.機(jī)制：可能為化療藥物選擇性地?fù)p害肝竇機(jī)制：可能為化療藥物選擇性地?fù)p害肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)膜下增厚及紅細(xì)胞溢內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)膜下增厚及紅細(xì)胞溢出到內(nèi)膜下的竇周間隙。肝竇細(xì)胞及紅細(xì)胞出到內(nèi)膜下的竇周間隙。肝竇細(xì)胞及紅細(xì)胞阻塞肝竇并使靜脈流出受阻，導(dǎo)致肝臟充血阻塞肝竇并使靜脈流出受阻，導(dǎo)致肝臟充血及肝竇擴(kuò)張，隨后肝竇纖維化并小葉中央靜及肝竇擴(kuò)張，隨后肝竇纖維化并小葉中央靜脈阻塞，最終產(chǎn)生肝竇阻塞綜合征。脈阻塞，最終產(chǎn)生肝竇阻塞綜合征。3.病理主要表現(xiàn)為肝竇壁完整性受損，其后病理主要表現(xiàn)為肝竇壁完整性受損，其后出現(xiàn)肝竇充血阻塞、竇前性纖維化

21、、小葉中出現(xiàn)肝竇充血阻塞、竇前性纖維化、小葉中央靜脈纖維性阻塞及結(jié)節(jié)性增生或紫癜。癥央靜脈纖維性阻塞及結(jié)節(jié)性增生或紫癜。癥狀主要表現(xiàn)為肝腫大、腹水、黃疸。狀主要表現(xiàn)為肝腫大、腹水、黃疸。Rubbia-Brandt L,Sinusoidal obstruction syndrome.Clin Liver Dis,2010,14:651-668.藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)血壓監(jiān)測血壓監(jiān)測（貝伐單抗常見一過性的不良反應(yīng)，機(jī)制：降低血管（貝伐單抗常見一過性的不良反應(yīng)，機(jī)制：降低血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NONO的含量；抑制腫瘤新生血管形成，降低外周微血管密的含量；抑制腫瘤新生血管形成，降低外周微血管密度，增加外周血管阻力。）度，增加外周血管阻力。） 治療過程中出現(xiàn)治療過程中出現(xiàn)23級高血壓，應(yīng)暫停貝伐單抗，并給予降壓藥級高血壓，應(yīng)暫停貝伐單抗，并給予降壓藥物治療，直到血壓恢復(fù)到治療前水平或低于物治療，直到血壓恢復(fù)到治療前水平或低于160100 mmHg，方可重新開始貝伐單抗的治療。如方可重新開始貝伐單抗的治療。如 3級高血壓經(jīng)治