從血脂探索看他汀在糖尿病綜合管理中的價值課件

1、從血脂探索進展看他汀在糖尿病綜合管理中的價值糖尿病脂質異常特點：混合性脂質異常sdLDLApoBTGVLDLHDLApo AI慢性炎癥，早發(fā)動粥和CHD繼LDL后，尋找新的血脂干預靶點探索不止HDL-CTGNon-HDL-CNon-HDL-C/HDL-CApo BApo A- Apo B/Apo A- Lp(a)臨床意義？HDL與CVD流行病學研究證實：HDL-C與CHD負相關The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000大量流行病學研究證實：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風險降低2-3% 68項長期前瞻性

2、研究，N=302,430HDL影響動脈粥樣硬化進程的可能機制Cell Metabolism 2008;7:365-3751. 與富含蛋白多糖的基質競爭結合于LDL顆粒2. 抑制LDL顆粒氧化和聚集3.4.5. 通過下調化學趨化因子MCP-1，細胞粘附分子VCAM-1和ICAM-1表達，上調內皮細胞釋放NO，抑制單核細胞與內皮結合6. 通過ABCA1和ABCG1促進巨噬細胞膽固醇外流7. 降低巨噬細胞表達炎癥因子8. 降低巨噬細胞凋亡9. 在消化富含膽固醇的凋亡細胞后通過促進膽固醇外流有助于使有吞噬功能的巨噬細胞得以存活Meta回歸分析(2009)：評估升高HDL-C水平與CVD風險的關系 10

3、8項隨機對照研究(其中他汀研究62項)，包括299,310名有心血管事件風險的受試者； 在調整LDL-C水平和藥物種類的前提下，評估HDL-C改變與總死亡、冠心病死亡和冠心病事件(冠心病死亡和非致死性心梗)的關系BMJ 2009;338:b92調整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性調整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性調整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風險仍有顯著相關性vs. 正常的、有抗炎癥作用的HDL促進膽固醇逆轉運控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL進行膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質的產(chǎn)生受損的、有促炎作用的HDL膽固醇

4、逆轉運能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL的膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化作用促進MCP-1和粘附分子生成“好” HDL“壞” HDLCleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74:697-705HDL具有兩面性“好” “壞” HDL扮演角色截然不同對HDL探索的啟示HDL: More complex than we have thought!目前的研究證據(jù)提示，單純升高循環(huán)中HDL-C的數(shù)量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和總死亡的風險或許HDL的“質”比“量”更重要通過升高HDL影響動粥進程尚需進一步探索！BMJ 2009;338:b92TG與CV

5、DTG與CVD：其他危險因素的標志物？or 獨立危險因素？Circulation. 2004;110:2678-2686. 大量流行病學研究顯示：甘油三酯水平與心血管病，特別是冠心病風險密切相關但調整其他主要心血管危險因素，特別是HDL-C水平后，這種相關性減弱，通常變?yōu)闊o顯著性意義 目前的證據(jù)尚不足以支持甘油三酯水平升高是CVD的獨立危險因素，它更可能是其他心血管危險因素的標志物。美國國家膽固醇教育計劃(NCEP ATP III, 2001) 調整多種危險因素，TG與CHD風險無相關性 (68項長期前瞻性研究, N =302,430)JAMA. 2009;302(18):1993-2000.

6、 進一步調整的危險因素包括：年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如評估TG與CHD的關系時，調整HDL-C和Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG020406080100事件比例(%)012345678年0.92 (95% CI 0.79-1.08) p=0.32安慰劑非諾貝特 主要CV事件包括：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中ACCORD：辛伐他汀+非諾貝特顯著降低TG，但未顯著降低主要CV事件ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.-8.7%-22%P0.001TG水平降低辛伐他汀辛伐他汀+非諾貝特伴有

7、TG升高與HDL-C降低的患者：主要心血管事件顯著降低31%TG 204 mg/dL 和 HDL-C 34 mg/dL患者的亞組分析 (n=941)5年NNT = 2031% RRRHR 0.69, ARR 4.95%RRR:相對危險降低ARR: 絕對危險降低HR:危險比例17.32%12.37%ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.辛伐他汀+非諾貝特（n485）辛伐他?。╪456）對TG探索的啟示TG與CVD風險：其他危險因素的標志物？or 獨立危險因素？-尚待進一步研究單用非諾貝特或他汀聯(lián)合非諾貝特雖然顯著降低TG水平，但未能降低主要糖尿

8、病患者大血管事件風險不支持在2型糖尿病患者常規(guī)使用非諾貝特，或使用他汀時常規(guī)聯(lián)合非諾貝特降低TG對HDL和TG干預探索的失敗再次彰顯LDL和他汀干預的價值LDL、sdLDL與CVD管腔單核細胞內膜中膜內彈力膜修飾LDL泡沫細胞細胞外基質氧化應激髓過氧物酶分泌型PLA2神經(jīng)磷脂酶內吞作用噬菌作用巨噬細胞脂蛋白代謝ApoE脂蛋白酯酶炎癥血管緊張素II蛋白質水解MMPs自溶酵素內皮LDL：AS發(fā)生必備因素AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細胞(Nature 2008)sdLDL致動粥風險更高在LDL-C水平相同的情況下，小而密的LDL粒子數(shù)增加，ApoB濃度也相應增加。Mayo Clin Proc

9、. May 2010;85(5):440-445LDL粒子更少LDL粒子更多心血管風險更小心血管風險更大LDL=130mg/dlsdLDL 通過多種途徑影響AS進程sdLDL生成增加與LDL-R的親和力下降血漿中停留時間延長更容易通過動脈壁與氨基葡聚糖的結合更多更容易被氧化內皮細胞受損增加TXA2PAI-1JACC 2007;50:1735-17412011最新綜述：管理糖尿病心血管風險談到降脂，他汀必不可少DIABETES CARE 2011；34(S2):S380-S382他汀必不可少原因一：全面改善糖尿病血脂譜阿托伐他汀顯著降低sdLDL水平S. Baldassarre et al. I

10、nternational Journal of Cardiology 104 (2005) 338345 前瞻性開放研究，高膽固醇血癥患者，n=54 隨機給予阿托伐他汀10mg或20-40mg，治療3個月sdLDL自基線降低百分比%阿托伐他汀對糖尿病患者LDL粒子亞型影響小而密LDL 大而輕LDLMetabolism, Vol 51, No 3 (March), 2002: pp 334-342 隨機雙盲研究，2型糖尿病或空腹血糖受損的患者，n=20 隨機給予阿托伐他汀80mg或安慰劑治療，隨訪60天LDL粒子直徑（nm）基線 阿托伐他汀基線 阿托伐他汀 安慰劑患者數(shù)治療前后LDL平均直徑變化

11、治療前后不同直徑LDL粒子分布情況與其他他汀相比，阿托伐他汀改變LDL粒子亞型療效更確切他汀改變LDL粒子亞型的研究數(shù)量（+）未改變LDL粒子亞型的研究數(shù)量（）阿托伐他汀30辛伐他汀713普伐他汀311氟伐他汀61Cardiovasc Drugs Ther (2006) 20: 205217他汀在降低LDL-C水平同時能降低TG水平TG自基線降低百分比CURVES：多中心、隨機、開放平行組研究，入選534例高膽固醇血癥患者，隨機給予不同他汀治療，隨訪8周，評估不同他汀的降脂療效Am J Cardiol 1998;81:582587與其他他汀相比，阿托伐他汀更顯著降低TG水平除改善糖尿病血脂紊亂

12、外，他汀還通過抑制炎癥和改善內皮功能獲益primary care diabetes 4 ( 2 0 1 0 ) 915血脂紊亂炎癥內皮功能異常其他胰島素抵抗高血糖他汀微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥他汀必不可少原因二：充分的循證證據(jù)STENO-2：預防糖尿病大血管風險，降脂治療最重要Diabetes 53 (Suppl. 3):S39S47, 2004基于steno -2研究數(shù)據(jù)計算不同危險因素強化治療對CVD事件降低的影響。STENO-2是一項針對糖尿病患者綜合強化控制多種危險因素的研究。一級預防研究：他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險研究糖尿病患者,*（n）研究對象總數(shù)他汀 （mg/天）事件發(fā)生

13、率變化 vs 安慰劑 %CARDS 2,8382,838阿托伐他汀1037 (p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀 10 23 (P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀 2040 44 (NS)HPS 2,9127,150辛伐他汀 40 33 (p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀 4027 (NS) * 有既往史 糖尿病前瞻性研究; 其余為亞群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病 主要終點的事件發(fā)生率在各試驗中均有不同研究糖尿病患者,*（n）研究對象總數(shù) 他汀 （mg/天）事件發(fā)生率變化 vs 安慰劑 %二級預防研究同樣顯示：

14、他汀顯著降低合并CHD的DM患者的心血管事件研究糖尿病患者,*（n）研究對象總數(shù)他汀 （mg/天）事件發(fā)生率變化 vs 安慰劑 %4S4S再分析2024834,444 4,444辛伐他汀 2040辛伐他汀 2040 55 (p=.002) 42 (p=.001)CARE5864,159普伐他汀 40 25 (p=.05)LIPID1,0779,014普伐他汀 40 19 (NS)LIPS 2021,677氟伐他汀 80 47 (p=.04)TNT1,50010,001阿托伐他汀80 vs 10 25 (P=0.026)GREACE313 1,600阿托伐他汀 24 58 (P40歲 +CVD危

15、險因素無論基線LDL-C水平DM無CVD，40歲LDL-C 100 mg/dl或合并多個危險因素70mg/dl他汀治療人群LDL-C目標值100mg/dlDIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61（高血壓、低HDL-C、吸煙、CHD家族史）中國大陸2006德國2003加拿大2004糖尿病患者他汀治療比例意大利2005美國2006丹麥20061.The Open Cardiovascular Medicine Journal, 2009, 3, 152-159 2. Cardiovascular Diabetology 2009, 8:263. Diabetes Car

16、e 31:5762, 2008 4. Chronic Diseases in Canada Vol 30, No 3, June 2010 5. Cardiovascular Diabetology 2009, 8:25 6. Rose ZW Ting, et al. Cardiovascular Diabetology 2010, 9:77 7.潘長玉，PACE 2009反觀臨床，中國糖尿病患者他汀治療GAP巨大中國香港2005提高他汀治療率，首先關注兩類人群DM+CVDDM+脂質異常極高危！強化降脂LDL70mg/dl高危！LDL100mg/dlDIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61提高他汀治療率要提高治療依從性糖尿病患者更好堅持他汀治療獲益更多從芬蘭國家健康數(shù)據(jù)庫中入選60,677例處方他汀的糖尿病患者，使用巢式病例對照分析，評估他汀治療堅持情況對糖尿病患者冠心病發(fā)生和再發(fā)的影響HR (95% CI) 0.60.811.20.430.91 (0.79-1.05) P=0.21 0.84 (0.69-1.02) P=0.07 隨訪時間（年）3-550.79 (0.66-0.94) P=0.01 之前無CHD者發(fā)生CHD風險HR (95% CI) 0.60.811.20.440%：阿托伐20-80mg，瑞舒伐10、2010 20 40 80