神經(jīng)所4.血腦屏障

1、四、血 腦 屏 障神經(jīng)生物學(xué)血 腦 屏 障一、血腦屏障的概念和發(fā)現(xiàn)二、血腦屏障的結(jié)構(gòu)與作用三、決定血腦屏障通透性的因素四、血腦屏障與疾病腦屏障是血-腦、血-腦脊液和腦脊液-腦三種屏障的總稱(chēng)。 19世紀(jì)末，保羅埃爾利希在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了這個(gè)屏障。保羅埃爾利希當(dāng)時(shí)是位微生物學(xué)家，他當(dāng)時(shí)正研究染色技術(shù)，目的在于使微形生物結(jié)構(gòu)能被看見(jiàn)。這些染色劑中，尤其苯胺在當(dāng)時(shí)，常被使用。當(dāng)將苯胺注入生物體內(nèi)的時(shí)候，這個(gè)生物的所有器官都會(huì)被染，唯獨(dú)腦細(xì)胞沒(méi)有被染。當(dāng)時(shí)，埃爾利希將此現(xiàn)象歸咎為腦細(xì)胞沒(méi)有吸收足夠的染色劑。 若干年后，埃爾利希的學(xué)生，Edwin Goldmann將苯胺直接注入脊髓中，這時(shí)腦細(xì)胞被染了，但

2、是身體其他地方卻沒(méi)有被染。這個(gè)現(xiàn)象，明顯展現(xiàn)出腦和身體其他組織有一層屏障，當(dāng)時(shí)由于找不到“屏障”，因此血管被認(rèn)為是那層屏障。直到1960年代，掃描式電子顯微鏡被用于醫(yī)學(xué)研究的時(shí)候，這層神秘的屏障才被發(fā)現(xiàn)。腦血管障壁（bloodbrain barrier (BBB)），也稱(chēng)為血腦屏障或血腦障壁，指在血管和腦之間有一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血進(jìn)入腦的“屏障”。 一、血腦屏障的概念和發(fā)現(xiàn)腦血管障壁的結(jié)構(gòu)主要有三層，由管內(nèi)開(kāi)始算起：第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間銜接得十分緊密，不像其他組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞 那樣有較大的縫隙；第二層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞外有個(gè)基底膜，這個(gè)膜是連續(xù)的；第三層：腦毛細(xì)血管壁外

3、表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的終足或稱(chēng)腳板所包圍。血腦屏障的生理學(xué)作用 腦血管障壁幾乎不讓所有的物質(zhì)通過(guò)，除了氧氣、二氧化碳和血糖，大部分的藥和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過(guò)大，一般無(wú)法通過(guò)。 與其他組織，如肌肉組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相比較，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞飲作用很微弱。因此腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞借胞飲作用轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)（大分子和電解質(zhì)）的能力很有限，這就更加強(qiáng)了腦毛細(xì)血管壁的屏障功能。 腦血管障壁的功能是避免腦受到化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)的影響。由于身體很多功能都由腦經(jīng)由荷爾蒙的分泌來(lái)控制，如果讓化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)在腦里自由流動(dòng)，可能會(huì)造成反饋現(xiàn)象。另一方面，腦血管障壁的存在也使腦不受到病菌的感染。1. 物質(zhì)本身的性質(zhì)和

4、狀態(tài)2. 血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能決定血腦屏障通透性的因素(一) 物質(zhì)的親脂性與親水性細(xì)胞膜是以類(lèi)脂為基礎(chǔ)的雙分子層結(jié)構(gòu)，所以凡是親脂性強(qiáng)的物質(zhì)就易于透過(guò)細(xì)胞膜；反之，親水性強(qiáng)者則不易透過(guò)。而物質(zhì)的親脂性與親水性又取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)：含極性基團(tuán)多者親水性強(qiáng)；含疏水基團(tuán)多者則極性小而親脂性強(qiáng)。亦即物質(zhì)的極性與親脂性之間呈負(fù)相關(guān)。在藥物學(xué)上應(yīng)用這一原理，可以把某些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，降低其極性，增強(qiáng)其親水性，使其能更迅速地透過(guò)血腦屏障，從而提高藥物的療效。例如，巴比妥是一種中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進(jìn)入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有較強(qiáng)的親脂性，故能更容易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入

5、腦組織，很快發(fā)揮其催眠麻醉效應(yīng)。又如嗎啡改造成二乙酰嗎啡就比較容易通過(guò)親脂性?xún)?nèi)皮細(xì)胞膜到達(dá)腦組織更快發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。類(lèi)胡蘿卜素是一種脂溶性的色素，但是類(lèi)胡蘿卜素家族中只有蝦青素是唯一能通過(guò)血腦屏障的物質(zhì)。 (二)與血漿蛋白的結(jié)合在一般組織的毛細(xì)血管，親水性物質(zhì)大多通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙并越過(guò)基底膜而進(jìn)入組織內(nèi)(通透性，permeability)。但是，如前所述，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間“焊接”十分緊密，通透性較小，實(shí)驗(yàn)證明，分子量大于2，000的物質(zhì)即不能由內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)接處通過(guò)。 因此，與血漿蛋白結(jié)合的物質(zhì)就難以通過(guò)血腦屏障，而實(shí)際上血漿中的許多物質(zhì)(激素、脂肪酸、膽紅素等)又都是與血漿蛋白結(jié)合而

6、運(yùn)輸?shù)?，由于物質(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，所以結(jié)合與解離的動(dòng)態(tài)平衡直接影響到物質(zhì)通過(guò)血腦屏障的速度。舉例：病癥舉例： 例如患高膽紅素血癥(參看肝臟生化)的嬰兒，血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，從而防止膽紅素進(jìn)入腦組織造成損害。但是如果此時(shí)給以磺胺類(lèi)藥物。由于后者能同膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合，使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過(guò)血腦屏障，可引起嚴(yán)重的后果。(三)載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上有多種載體蛋白，能促進(jìn)一些本來(lái)難以通過(guò)血腦屏障的極性分子的轉(zhuǎn)運(yùn)。已經(jīng)肯定的載體系統(tǒng)有：(1)已糖載體；(2)中性氨基酸載體；(3)堿性氨基酸載體；(4)短鏈單羧酸載體等。葡萄糖載體具有較強(qiáng)的特異性已如前述。此

7、外，甘露糖亦能較快進(jìn)入腦組織，半乳糖次之，而果糖則很難通過(guò)血腦屏障。 (三)載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 由于缺乏酸性氨基酸載體，所以谷氨酸和天門(mén)冬氨酸是難以通過(guò)血腦屏障的。必需氨基酸特別是芳香族的和支鏈的最容易通過(guò)血腦屏障，蛋氨酸的通過(guò)亦較迅速。 盡管能通過(guò)血腦屏障的氨基酸甚多，但已發(fā)現(xiàn)的氨基酸載體卻只有少數(shù)幾個(gè)，因此，至少有些氨基酸載體的特異性不是很強(qiáng)的，于是就有可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象。病癥舉例： 例如，患先天性苯丙酮酸尿癥(phenylketonuria,PKU)的小兒，血中苯丙氨酸濃度太高，影響色氨酸進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致小兒腦發(fā)育不全。(四) 生物轉(zhuǎn)化作用某些物質(zhì)在通過(guò)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)將遭受到胞漿內(nèi)酶系統(tǒng)的作用而被破壞，所以即使能進(jìn)入毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)也不一定都能通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類(lèi)的神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5羥色胺等，見(jiàn)后)氧化分解。比如氨基丁酸(GABA)雖然可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入，但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶的作用而被破壞，如果用-氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進(jìn)入腦組織的。 腦毛細(xì)血管壁內(nèi)的這種生物轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的屏蔽功能，使腦組織的內(nèi)環(huán)境免受血液中化學(xué)成份驟然變動(dòng)的影響。(五)發(fā)育的影響新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。正在