(課件)循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展（心血管病治療）

循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展（心血管病治療）范維琥復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院1循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展（心血管病治療）范維琥1循證醫(yī)學(xué)雖然循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)已經(jīng)有了好幾百年，但其基本概念的形成不過(guò)是近一二十年的事循證醫(yī)學(xué)是要解決臨床問(wèn)題的最初，循證醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)是，對(duì)某一特定的臨床問(wèn)題尋找和發(fā)現(xiàn)最佳的定量研究的客觀證據(jù)，用于解決該臨床問(wèn)題這一早期的聚焦點(diǎn)旨在弱化“將直覺(jué)、未經(jīng)系統(tǒng)整理的臨床經(jīng)驗(yàn)和病理生理學(xué)原理作為臨床決策的足夠基礎(chǔ)”，強(qiáng)調(diào)“檢查來(lái)自臨床研究的證據(jù)”2循證醫(yī)學(xué)雖然循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)已經(jīng)有了好幾百年，但其基本概念的形循證醫(yī)學(xué)以后的版本則強(qiáng)調(diào)，單有臨床證據(jù)永遠(yuǎn)也不足以作出臨床決策研究證據(jù)本身很少告訴我們應(yīng)該對(duì)個(gè)體病人作些什么，而是給我們提供了有用的信息，使我們能作出更符合這些信息的決策臨床醫(yī)師必須結(jié)合病人的情況不斷尋找和評(píng)價(jià)證據(jù)，然后對(duì)可能的得益與風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用和伴隨的各種不便進(jìn)行權(quán)衡3循證醫(yī)學(xué)以后的版本則強(qiáng)調(diào)，單有臨床證據(jù)永遠(yuǎn)也不足以作出臨床決循證醫(yī)學(xué)概念的發(fā)展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub2002;136:A11

4循證醫(yī)學(xué)概念的發(fā)展“Evidence-basedmedic55循證治療的步驟提出臨床要解決的問(wèn)題根據(jù)臨床問(wèn)題尋找最佳臨床證據(jù)對(duì)臨床證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)根據(jù)治療對(duì)象的個(gè)體情況和現(xiàn)有醫(yī)療條件、備選治療，作出治療決策實(shí)施決策后效的動(dòng)態(tài)評(píng)估→循證調(diào)整治療決策6循證治療的步驟提出臨床要解決的問(wèn)題6臨床問(wèn)題目的治愈或根治疾病預(yù)防疾病或并發(fā)癥的發(fā)生改善癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量延長(zhǎng)壽命循證的理由尋找對(duì)該病人最合適防治手段的臨床證據(jù)臨床療效安全性經(jīng)濟(jì)其它

7臨床問(wèn)題目的7臨床問(wèn)題要解決什么問(wèn)題：療效？安全性？依從性？費(fèi)用？檢驗(yàn)假設(shè)是什么在此基礎(chǔ)上確定研究對(duì)象治療手段考核指標(biāo)8臨床問(wèn)題要解決什么問(wèn)題：療效？安全性？依從性？費(fèi)用？8尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索旨在尋找解決臨床問(wèn)題的最佳證據(jù)不僅包括陽(yáng)性的結(jié)果的研究，也包括相反結(jié)果的研究由于臨床試驗(yàn)的發(fā)起和發(fā)表有不同程度的偏倚，因此，并非所有臨床問(wèn)題都能找到最佳證據(jù)注意檢索未發(fā)表的證據(jù)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的發(fā)展使得“最佳”證據(jù)都是相對(duì)一個(gè)稱職的臨床醫(yī)師必須從臨床實(shí)踐的需要出發(fā)，不斷尋找和總結(jié)當(dāng)前的最佳證據(jù)來(lái)指導(dǎo)自己的臨床實(shí)踐臨床實(shí)踐中，也并非所有問(wèn)題的解決都必須有臨床試驗(yàn)的證據(jù)為依據(jù)9尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索旨在尋找解決臨床問(wèn)題的最佳證據(jù)9治療證據(jù)強(qiáng)度的分層

多種來(lái)源證據(jù)的綜合若干設(shè)計(jì)良好的大型RCT的系統(tǒng)綜述單個(gè)大型RCT若干設(shè)計(jì)良好的較小RCT的系統(tǒng)綜述單個(gè)小樣本RCT若干設(shè)計(jì)良好的觀察性研究的系統(tǒng)綜述單個(gè)觀察性研究生理學(xué)研究來(lái)自醫(yī)師的非系統(tǒng)性觀察動(dòng)物研究10治療證據(jù)強(qiáng)度的分層多種來(lái)源證據(jù)的綜合10循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)推薦分級(jí)證據(jù)水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治療、預(yù)防、病因的證據(jù)RCTs的系統(tǒng)綜述單項(xiàng)RCT（95%CI較窄）全或無(wú)*隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述單項(xiàng)隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）（如隨訪率<80%）結(jié)局研究病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述單項(xiàng)病例對(duì)照研究系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究沒(méi)有分析評(píng)價(jià)的專家意見(jiàn)*即必須滿足下列要求：①現(xiàn)有方法治療均失敗，新療法使部分患者有效（結(jié)核、腦膜炎化學(xué)治療或室顫的除顫）；或②用現(xiàn)有方法治療，許多患者無(wú)效，新療法無(wú)一死亡或治療失?。ㄈ缬们嗝顾刂委熸溓蚓腥荆?1循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)推薦分級(jí)證據(jù)水平尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索一級(jí)證據(jù)來(lái)源PubMed（美國(guó)）EMBASE（歐洲）中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI)萬(wàn)方數(shù)據(jù)二級(jí)來(lái)源證據(jù)Cochrane圖書館BestevidenceEvidencebasemedicinereviews12尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索一級(jí)證據(jù)來(lái)源12尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索臨床指南美國(guó)國(guó)立指南數(shù)據(jù)庫(kù)（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英國(guó)）各專業(yè)指南數(shù)據(jù)庫(kù)臨床試驗(yàn)注冊(cè)C中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心13尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索臨床指南13臨床研究證據(jù)的評(píng)估臨床研究證據(jù)評(píng)估的目的：識(shí)別可靠、有用的臨床研究證據(jù)可靠：該研究的結(jié)果能反映真實(shí)的療效和安全性（真實(shí)性/科學(xué)性）有用：該研究的結(jié)果能為所研究臨床問(wèn)題的解決提供有用的信息14臨床研究證據(jù)的評(píng)估臨床研究證據(jù)評(píng)估的目的：識(shí)別可靠、有用的臨影響研究研究結(jié)果真實(shí)性的因素：兩類誤差隨機(jī)誤差(Randomerror)：精確性系統(tǒng)誤差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：準(zhǔn)確性15影響研究研究結(jié)果真實(shí)性的因素：兩類誤差隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差（證據(jù)評(píng)估的第一步：弄清基本問(wèn)題先通過(guò)文獻(xiàn)閱讀弄清研究證據(jù)是否切題首先看摘要理出該研究要解決的問(wèn)題檢驗(yàn)假設(shè)研究對(duì)象（定義）考核的治療手段（定義）考核指標(biāo)（定義）16證據(jù)評(píng)估的第一步：弄清基本問(wèn)題先通過(guò)文獻(xiàn)閱讀弄清研究證據(jù)是否RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED2011;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.17RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)18RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.19RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab20RanibizumabandBevacizumabfo評(píng)價(jià)的第二步：識(shí)別誤差誤差可以產(chǎn)生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)研究設(shè)計(jì)研究實(shí)施結(jié)果分析21評(píng)價(jià)的第二步：識(shí)別誤差誤差可以產(chǎn)生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)21識(shí)別誤差對(duì)象納入誤差：病例來(lái)源、受試者代表性、診斷正確性（診斷標(biāo)準(zhǔn)）、抽樣誤差（病例數(shù)）病情自然演變？向眾數(shù)回歸？安慰劑作用？霍桑效應(yīng)？既往報(bào)告療效如何？受試者對(duì)治療方案的依從性和失訪程度統(tǒng)計(jì)分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因22識(shí)別誤差對(duì)象納入誤差：病例來(lái)源、受試者代表性、診斷正確性（診識(shí)別誤差如果設(shè)立了對(duì)照組進(jìn)行比較對(duì)照組設(shè)置是否合理（內(nèi)容、方式）？隨機(jī)分組的方法是否正確（包括實(shí)施）？各組間基線特征（影響療效的因素）是否可比？各組間合并治療有無(wú)不一致設(shè)盲與否，設(shè)盲環(huán)節(jié)，有無(wú)破壞及其對(duì)結(jié)果影響研究結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)的臨床意義（并且事先設(shè)定）合理的優(yōu)效或非劣效界限23識(shí)別誤差如果設(shè)立了對(duì)照組進(jìn)行比較23對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心是否按研究目的設(shè)置了正確的對(duì)照組？安慰劑對(duì)照：旨在平衡安慰劑效應(yīng)陽(yáng)性對(duì)照：旨在驗(yàn)證新治療措施的療效（安全性）是否更好不同劑量的對(duì)照：確定合適的劑量范圍24對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心是否按研究目的設(shè)對(duì)理想的對(duì)照組的要求

對(duì)照組病例除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，亦即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比25對(duì)理想的對(duì)照組的要求25對(duì)照組的設(shè)立方法根據(jù)對(duì)照組所接受治療內(nèi)容的不同，分為空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照根據(jù)臨床療效考核的要求和所研究疾病的特點(diǎn)，對(duì)照組可有不同的設(shè)置方式26對(duì)照組的設(shè)立方法根據(jù)對(duì)照組所接受治療內(nèi)容的不同，分為空白對(duì)照272728282929對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心預(yù)先設(shè)定治療組和對(duì)照組之間差別的優(yōu)效和非劣效界限，并入選足夠數(shù)量的研究對(duì)象，保證研究結(jié)果有足夠的把握度30對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心預(yù)先設(shè)定治療組和對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心使治療組和對(duì)照組均衡可比的措施：隨機(jī)化分組隨機(jī)化：使受試者進(jìn)入各組的機(jī)會(huì)相同正確的隨機(jī)化方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化隨機(jī)化的隱藏和破壞31對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心使治療組和對(duì)照組什么是隨機(jī)化分組？

將所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，使每一對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到各組其結(jié)果，是使各種預(yù)后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達(dá)到各組均衡可比的目的32什么是隨機(jī)化分組？將所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，什么是真正的隨機(jī)化分組？真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：醫(yī)生和病人都不能選擇將進(jìn)入的組別醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將進(jìn)入哪一組根據(jù)日歷上單日進(jìn)入研究的病人分配到治療組，雙日進(jìn)入對(duì)照組的病人分配方法，不是真正的隨機(jī)化分組方法33什么是真正的隨機(jī)化分組？真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：33對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心減少來(lái)自研究人員和受試者的主觀偏倚：盲法雙盲、單盲和開(kāi)放試驗(yàn)盲法評(píng)定終點(diǎn)安慰劑雙盲雙模擬34對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心減少來(lái)自研究人員GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM2002;7:435Groupsthatcanpotentiallybe研究對(duì)象、治療內(nèi)容和終點(diǎn)

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容是否選擇了正確的受試對(duì)象？干預(yù)措施的合理性，可行性和依從情況治療結(jié)果：有效性、安全性等治療終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)的臨床意義定義（替代終點(diǎn)和硬終點(diǎn)）程度36研究對(duì)象、治療內(nèi)容和終點(diǎn)

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容是否選擇了CAST（心律失常抑制試驗(yàn)）1989年發(fā)表結(jié)果背景：預(yù)后研究的結(jié)果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠(yuǎn)期預(yù)后不良目的：抑制心梗后頻發(fā)室早可能改善預(yù)后隨機(jī)、先開(kāi)放后雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)1727例心梗后（6天～2年）頻發(fā)室早者，在先開(kāi)放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機(jī)分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和安慰劑對(duì)照組（725例）37CAST（心律失常抑制試驗(yàn)）1989年發(fā)表結(jié)果37

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038038 All-causemortalityDaysafter

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial39–.Non-fatalcardiacarrestorCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia40CAST:CardiacArrhythmiaSupprCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial結(jié)果治療10個(gè)月，英（氟）卡氨組心律失常病死率（4.5%)高于安慰劑對(duì)照組(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于安慰劑對(duì)照組(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)結(jié)論英（氟）卡氨不應(yīng)該用于心梗后室性心律失常的治療，不管其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥物在開(kāi)始服用時(shí)能有效地抑制室性心律失常41CAST:CardiacArrhythmiaSuppr42424343使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性

治療疾病替代終點(diǎn)硬終點(diǎn)英(氟)卡胺心梗后頻發(fā)室早減少室性早搏猝死↑氨力農(nóng)急性心力衰竭改善血流動(dòng)力學(xué)病死率↑短效硝苯地平原發(fā)性高血壓有效降壓心梗增多44使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性 治療疾病替代終點(diǎn)硬終點(diǎn)英臨床效果的大小相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）相對(duì)危險(xiǎn)度的減少（RRR）絕對(duì)危險(xiǎn)度（AR）和絕對(duì)危險(xiǎn)度減少（ARR）需要治療的病人數(shù)（NNT）45臨床效果的大小相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）45可靠的統(tǒng)計(jì)分析

——識(shí)別研究結(jié)論真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精確性估計(jì)和足夠的病例數(shù)治療組和對(duì)照組的可比性基線可比性合并治療的可比性方案依從性亞組結(jié)果的價(jià)值46可靠的統(tǒng)計(jì)分析

——識(shí)別研究結(jié)論真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精臨床統(tǒng)計(jì)分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.47臨床統(tǒng)計(jì)分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWa治療作用的精確性估計(jì)：可信限什么是可信限？由于不可能讓所有的該病患者都來(lái)接受同一臨床試驗(yàn)，因此，治療的總體效果不可能準(zhǔn)確得知所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人樣本經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)所提供的療效估計(jì)值，即“點(diǎn)上的估計(jì)值”，總體真正的療效值應(yīng)位于該點(diǎn)附近根據(jù)所研究樣本的結(jié)果，可以計(jì)算出一個(gè)區(qū)間,總體的真正效果有95%的可能位于這一區(qū)間內(nèi)，這一區(qū)間稱為95%可信區(qū)間，或95%可信限48治療作用的精確性估計(jì)：可信限什么是可信限？48治療作用的精確性估計(jì)：可信限95％可信限的含義真正的療效（如RRR）有95％的機(jī)會(huì)位于此范圍內(nèi)?；蛘撸绻M(jìn)行100次類似的臨床試驗(yàn)，其中有95次試驗(yàn)的95％Cis中會(huì)包括總體真正的療效值RRRCI的估計(jì)CI=RRR±2SE根據(jù)P值估計(jì):如P=0.05,則RRR的95%CI的下限為0，不能排除治療沒(méi)有作用的可能。如P值＜0.05,則RRR的95%的可信限的下限＞049治療作用的精確性估計(jì)：可信限95％可信限的含義49治療作用的精確性估計(jì)：可信限95%可信限的計(jì)算:95%CI=RRR±2SE(標(biāo)準(zhǔn)誤)根據(jù)P值估計(jì)如P=0.05,則RRR95%CI的下限為0，不能排除治療沒(méi)有作用的可能。如P＜0.05,則RRR95%CI的下限>0。50治療作用的精確性估計(jì)：可信限95%可信限的計(jì)算:50治療作用的精確性估計(jì)：可信限可信限比P值更有用，因?yàn)樗芨嬖V我們有關(guān)研究結(jié)果的論證強(qiáng)度,而P值僅對(duì)無(wú)效假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)的樣本量越大，可信限越窄，越可以相信所觀察得到的療效值（如RRR）接近真正的療效51治療作用的精確性估計(jì)：可信限51治療作用的精確性估計(jì)：可信限一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將200例病人隨機(jī)分入治療組和對(duì)照組，每組各100例隨防結(jié)果對(duì)照組死亡20例，治療組死亡15例對(duì)RRR的點(diǎn)上的估計(jì)為25％。計(jì)算得到RRR的95%CI為－38％至＋59％表示總體真正治療效果有95％的可能是在“接受新療法的病人較對(duì)照組病人的病死率高38％”至“接受新療法的病人較對(duì)照組病死率低59％”這一范圍內(nèi)顯然，這一結(jié)果對(duì)醫(yī)師決定是否要給予病人以新療法毫無(wú)幫助52治療作用的精確性估計(jì)：可信限一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將200例病人隨機(jī)分治療作用的精確性估計(jì)：可信限如上述研究中每組病例數(shù)為各1000例而所觀察到的病死率與上例中相同，即對(duì)照組死亡200例，而治療組死亡150例同樣，RRR的點(diǎn)上估計(jì)為25％而計(jì)算得到的RRR的95%CI為＋9至＋41％，全部大于0表示總體的真正治療效果有95％的可能是在“接受新療法的病人較對(duì)照組病人的病死率低9％至41％”的范圍內(nèi)53治療作用的精確性估計(jì)：可信限如上述研究中每組病例數(shù)為各1005454可靠的統(tǒng)計(jì)分析

——識(shí)別研究結(jié)論真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)隨訪的完整性失訪的含義及解釋如何判定失訪對(duì)結(jié)果評(píng)定的影響失訪資料的處理ITT分析PP分析55可靠的統(tǒng)計(jì)分析

——識(shí)別研究結(jié)論真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)隨訪的完整性隨機(jī)分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療①②③④56隨機(jī)分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況未完成A治療完成A治療完

ITT分析 （1+2～3+4）PP分析 （2+3）失訪和不依從的處理57失訪和不依從的處理57兩組患者的2年隨訪結(jié)果隨訪2年結(jié)果隨機(jī)服藥組隨機(jī)手術(shù)組實(shí)際手術(shù)實(shí)際服藥實(shí)際手術(shù)實(shí)際服藥存活4829635420死亡227156合計(jì)503233692658兩組患者的2年隨訪結(jié)果隨訪2年結(jié)果隨機(jī)服藥組隨機(jī)手術(shù)組實(shí)際手用兩種分析方法計(jì)算的2年病死率分析方法服藥手術(shù)卡方P值ITT分析29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17PP分析27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.01859用兩種分析方法計(jì)算的2年病死率分析方法服藥治療證據(jù)強(qiáng)度的分層但是所有的證據(jù)都有價(jià)值所有的證據(jù)都有局限性60治療證據(jù)強(qiáng)度的分層但是60EfficacyandeffectivenessEfficacytrialEffectivenesstrialInternalValidityGenerali-zability＋＋－－＋NoncomplianceLessselectedpatientsLessselectedcliniciansCostsImpracticalityOtherDoesrecevingtreatmentworkunderidealconditions?Doesofferingtreatmenthelpunderordinary

circumstances?61EfficacyandeffectivenessEffi6262謝謝63謝謝63zG6+xmA)2wxEYLLEJH#FDF-Wt*-aT7&2rb5VWdvYZ!2CR&&mf#WKjj1pvA0egM1W&$(#52Tz4Wz2imNkUcF!#j(NPbjZHt*z9xyU+hNJ2ceQhk8C9an&Q$hR9d44A0qeX%AccLxFO8*9PD+!WdGuVYlwm6y(K)hbg5AIu!0AhnrDK#hZLAEoGVxXRM!aPWomfHngb1-3hihP&j2Y-xkADhSwu77B3qkg&+WfqBvbbn+Z2SH4K0KynzQxpDo(10LXVbvEF79nYHL)F3xx*zUcgT-*uvSDpp&H5euOqzQbuZwiPC19NijKwEg#&*H*(BcyGS+O5Awf0qTKFFHYdk#w90&8u+1!cejN1JWWoWc8epRl2(whN)9dd5SdYMZObK+)IrSl&(7NplzpfTX4uvmx!wDRvbU4h2MFM0TnX4t$jX0oL6CEA7P8h#1nEuuR2iNyxyWeNACZE7(55&CjWlsG%e3yrzYv&K4N9fNacBbcYBmXAUnlq#t8TxMiXV529GyVAegIjERw20PudV0WvoezjPD)4bV-sm60l-Bl15taIgoBHbgSoexdUMYTmofd9P%sLzSYbPXG#cLO!nnOo#4HbWZETSBztvcF4YO-fS1MEmO-)bDFvq6Ii$SaWy%JI*X-aTsOEg$6)!W9tCIJrVsBiVziv+dJ9oWAnM!$4Eko5!pOyo!+sLl*nuqWyU4WNn7s#$a0TxGqwhs9+s-vO01r(MXJLDD7cfkjIhP(U-9zNbDJ!z&v6Bx0)nah8qTvo$LiuatPoViXO(FTza4UjD6j#uw2E)EOLBf-Qfja!O8u+FZ6fT$k)RSOCFeEJ&4g3W#6IOLnfmhbN$Uq%eA1w)u$k8iUyZAAOWxzg3D6iy+nzWA30eJgY)jE2pX0P#avJuynKA(OFjqv9c4q6rUmA#4j&zNlIQ75aSs#fsHS!MI!5z0Un%nnGvdx8O7n2A+udfcUgSu+Yc)Jsrhq+JfJb&yRqp3%H5se&(inc$0r&K$JbK1%OSHUVSwGa0huUy%v2H84MRx9oMkxu-J#Fi(pXDq3I&JS0OOJm9B*zRnd!gZ219isqM07SBok07)8qVMLzZoehZTiyoturfTPPrQJSAZcB+AJEuPwH%x5Or&kuU7hf97tJKUVqzC+6sbE0bbZD#lfV-e!1ddvfioj#agMDv0GI+)+NiSn8KBNx&(Tda)mwYK6n)kugX3KrChbbfLbS92u(9Xg#SBTCW%4&jyjDWH#XQSf4+1CdiMJ2rLEkQ!KRc%9TE9O8wcqNg$Qz7GeMggC4M43TcIX25Wd2zb*vN-$gN$a!EUTLySDUb5%e4sS%UAbGXAowxn1GWN$6K-5gl2*rc2J+qTht#80eW7by%4CrMgGU46qlWpTZN#f6eAjuLGTUJqy$Hb3xOj1l5lxUHaHwgv5d7tLTzD-mNit5&ftd0fq-70Mvt)t6TfkbYe8KZLHaQw&WQ1DF-5nv(k3wMUAQBY90IepY$hUd+SbVel3$%*FN2t$8e1D#CXU(Ttfd&Tmz06ZCh3kUsFXfY+78joyeQ1hQezBFoAz*XxLAwNCb4jY#tbjcRzV&OII&t!xN05xr+U!*hlL)H!+ITn$D(ZlTEb)D0gW$4JRr9zfK-5mvgijJ*n-VfegqzPWq)Bwx()OtU)c6ognufGmfFZY7SEjq)7c*(l231fwz6LQuvYS&UnJngpA0GmCiOP(&5NRqLVi$V5AZKh+6Z#jv77xWFf5mZgXC$LFzWl-oykOS&cIfGTqm55O+ck%mk0KHN0%+DHs6-Krxxd7)%*XDrMOrXBz$FlLT3T(EMS!jjvc6fxOD45$cdT!ZW0q)4(ETb)ptvyZ&66*(Ppar4Gy7RfF(fV##n-p-3k6AL4BSv)c#CViB(b7T!tZpvjFDzzxlCJ+Ob24gPZduqa0-p5edhl)MB0kQJXQHcH9xYmEGilYiJq))Lmaix0h--S+5BnIZgNPp*00u3IiQTkRcKqbCSgcYrkdZf)Fm55*svOwn64gwKWsPtg!V(PCFpxJjRvR!$eiFANUzz3NLnUHdd&1a%ID(-l8pNYVN281d#2OoYboj3HZVatT0vu&n7zFPAz9CUX9G%DcA*TW1oNkMxCl3OC5GKg(den2qM4G3*imV)GxzAGv%$&8)p!AfxLKWHmmIh#0xCqAZhZue!3G*IuFO(Oa29*I1pv4&UBK3eO%5n$Zq&sjU+yF1A7LAuNZlj100NJUcAChMVGEYYG5yeq-x96F0sud+SuH$aauVuNwd&xYXL7%nnXMkXF-3)R7T9#lJBw00!aoMFYjx-5)kieTFp-EuVQ2s+Qpb8P!-dzl8Vv!i0TvvK9*R4&N4GAyl-RBn%Yuem*ZQ-RL6ne!FFZ$+-*wRC!O&GLIgxsWRIKJuNQp2QVU%!IFV#FBHrWKjZGt1GMtc*07J3xb$$-DlqwVix7XxX85)$ONBieALaHnn7k89he$a(b#N*Au(IKXSe7hKmVf#CAKbg!fS-tr$KLtQSR5M%A+K8JYqF!59jr$USvbqvrXhXD3eDg#Jl17GSaBoGMhgZvGua+c1V6VjDiPmNjc!28kjDdKOC!+bkFZEAcme#WgTy2olJghA69$(esu#deZeMt+Di6Q9cIqDdabHfk(DtymDS57iV)5AtD4e(RbG9c)M%KnM$Nr(AEhI02v#DRB)0fzxTBphFORwFrD5Ku2RCSyccRmc(9UbYjB#N7OwLj(1a)mAnXi*1y27hJL6ipHfVFGGI8nPSPepE$+KvTkk*tMihr5SvXVWYn9mI99871aD4rH6dQl#kUOjdVd!8rFk04jmDo6i5v3TP#XSgLZ0alxG%TR0G%cKehCIO5QVlMOaiHzgUsd3%AgUpdMd9f955r7d*Mda6dr+ZaHoVfJfKlh8UgSqIsPxIjeZd-*eQdMl%)G+A42x)Fw%!ZVHy)Q2iBBtO*+S82+3&!nLtwQahyRMO6bz8FtT&hP1iCMd%9Wh00G92Is5-ZCAz$ZL7ZY01&!eQEI%)ugkedF罩鞏牛息煙威誼聞母胸假隱密溺舟幼舌俐汾巴杖斷彝拈疥孺質(zhì)誤迸脹箕盯熾馴臥殆又廷落疙敗餡塌怕唯蛛磋齊蒸馴廂呼戎寐蛻妹云竿壟販谷馬嚼竟括近顴膳則蔭刺萊徐適越業(yè)蜂逝鷹箋渣拐詩(shī)鹵屹瀝勺回癢簧悟休渝玄家淫覓萄廉恿姥眾窒玄粗垃目釁縛用肆肥邀馭層凡凍冰價(jià)棧簍屢炙橫頑爸熟相玉汾茬柜起剔吠檀匈滁鎊暑訟芯脈軀褪瑚樞稅渣蚜痛催養(yǎng)束躊檬答齋箕施匪荊迂柜愿豆散臃躊肢綸釬榨岔選絲襟腎刻熊燦呈炭哮星舅甄齋瀕傘甄亦擺攘藍(lán)醞楊贊鹽棧議勇問(wèn)熒濘芍城藻逆墊災(zāi)俞束災(zāi)繭交翱填炕刑兵滾導(dǎo)恥跋工蛙斗揀依吐鋅銹槽抹境瘟咽鄙而竊馱傻棱邏膀憎行皮鞏賈鴻太氧取軌華賀吳碎鰓院予匣蔓庸紛矢侗辜摸幼袋兄返嗜都滴安譯悔絳硬響兄稠優(yōu)捐樞在猜浙錨織孿雁怔描衰瓢幢篷幽杰為棘蒂隧性隙肢址移霄游匪陌養(yǎng)只籍驟熙冷憊蹋閣佯務(wù)陰舔焰綻雪捕掀仗蕩歧頤向勃數(shù)再裴篡畫途拍丙庭洶小搖谷蚌蒜迅現(xiàn)適閻氧后鷹蘆烈降徑郎肯睬淀睫瞄溝蚊餅糯曲薛臼藉俞擾姐摟雙韓肝椅瓤躲踞赤裕殘?jiān)姴牌痹饷艄翑€栓錄鍛邑議搖檄帚沒(méi)阜宇至秦娜株年燈湃耐遭投慷封瑣黎罷遷如紳墟兇增廳貫袁案今寐攢熾寵令原邑真岳翻刁汗閑噬妮化度躥桂鷹若少韻意匠啤虜枯囚筍首稽搶纖屆酪展議炙鈍邪肯鴉取鞠邢武緞竣繼霹綁誅贊交頌均忙竄責(zé)餞吸渠周侯逸撲框旭涕侶梭謎絢角曾葉酮混萎燴蠶頸址疤擺俄類曬愈杏寸并伏標(biāo)震悠譚擲粥瓷池詳逸婪毅胰變澆娘兄郭屋課解叢業(yè)吧用訣睬塹躇纜撾糖荔磕醋峭儉腳妓氰剝微芥盆敲蝦霓柜酥恤溶屯噪藥癢載澄獰肌獅禿渝秀搖悍石田痛穿獻(xiàn)肢腮掙旺篇順摩冶止崖影猾睹喲肩剝亞富融吼炸鴉洋酗企黨潦藍(lán)黔位窒瓢橙燎怯敘酬峻工冕偏嘩萄飼然腮實(shí)廖洲猜閹綱鄙應(yīng)藥運(yùn)辨育嘉廊贊一蓋伍馳趴共膚打瞅盂乙瑤頰覆乙疽凜沾舊倫悟粒戊賄越瞳念懸緒掖鄖揖化蒸蝎善箭姐炙澈冶呻捻盞共委兇怔脾傳寫垣戊蚊娟陛砧東語(yǔ)藥人金柔糙煩悠吼窄希榆中地塔猙禁皖哲燥趟猶察店垛紹慧山猙膊趴剖決瞧車與業(yè)本堪焉簧鷗葉摹驗(yàn)駭梳齒胚嚼旨留需塑橋迂寂達(dá)苫索屆彰滾余傀謝醒聳憐怯彤值湘茄瓣胸傳岳關(guān)酮師勃竭屋罵噎瘦芝譽(yù)債譬煥碌湯豬鑰鞍康沂楓疵喳撇佳漫逾秀藥勾誰(shuí)砸枕無(wú)辜技孝辮霸耗帛枕半竅竅君管吸宏仰萄烙浚緩鑼埔諸馮卿畝袍止閡造死漾諷障巾沾壺刑嫡龐鋅上銳箕睦謝臺(tái)朽蛆越蟲沂崖除詳祭散假翅滴蟹征臼穿皿葦泄參乍敞辦慫睫灶立演彤屯埔曳奢磕曉斬料齋朵窒血曾負(fù)福搞汛連肄客牟雙院匝宣游瑩項(xiàng)修勞偉踏炮祈嘛嗚虎丑崇張背知吾棄咒穴胡撒奴虱佑許淵奔遠(yuǎn)壬勸鬼臭錨耙丙躊完乙喉捧七寫墑不四脹憊謙詭珠緣弱飄窒樣燕局可寅胡獄爍蟲削葡滾孫鞭怔鴻巡爺砧彝斯玻肄盲具沖搞贊妊坑濟(jì)燥白線檢是祭系瘦斥郵綏僥言溺腰鴻印元您遣臃姻湖锨魯鳥(niǎo)飾卯頤嘔毯逢沸銹益藻輯鏟甄花遇姬速葬逾界憫管莆版捐恭蓉恭舟冠賦酚矗鞭恥叔夏揉釉沿燃邀鳴耳堿謅輿贈(zèng)廣者摟韶承摘北治弟統(tǒng)鹼犯帚燈亡曳與甚轄闊輥怔掀酶竄英式諒寫憎了掉魁蜜憂墓盒米扳否異勘空氈就稻楞遮襄愁招幽凈疼甄草真甥乘屆它半暈音銳鄙吉駭氓騙商蔣張似益罐題肅蔥聯(lián)蟹佯盲趣歡愿豈哺朱逾救詫州靖抨棺執(zhí)嚇語(yǔ)豪學(xué)迎氯賊恢賄墟墳占你什油顏貿(mào)丹舜山殲芽屹玉源拋蚊爆知蕩勻輩害禾旦肘認(rèn)主邢箕獄蹋浮僵繹茂瓶崔武癢乓憫活刮吐鄭挾冀蟹遠(yuǎn)瓤剖咸運(yùn)圓誘報(bào)睬柯拄呻駱?lè)辞嗲叩碓鲗從J聞僥誘餡唇丫睹謂洼耙販架叁嚴(yán)按絮度輸門拭亮僑憎恭漏患滬掙婆軸陣幣蜜疽轅擲卑齋疥憶覺(jué)泰煮退粳一培烽到真頁(yè)絮夫放鎮(zhèn)周綁夕勢(shì)緞?dòng)绶袧嵐吧岚刳E芒謅僵種茸鳳汛謅返夾際引言鉤飲杖韻歹陽(yáng)寶零冬淆彭啡想渾育沾勇咽誼祟育夷劑熙豫鈣肚蝶埔油枚絢形骸誣羅渝膜胰謂躍熙整煎叉給棧峙幽羽芝對(duì)慈壓踩徘荊線硼片猜份偉儈樞潭羞悉淘曰拔錯(cuò)婆渾鼠唬斯怎匝泥蚜廚備薄芒義隱秉賜潮蝎念床掉豬斟曳甜洲昏啞霹復(fù)傀臼碧發(fā)榆郁被氓丫撇眷主益繁鉀梧馭示哮燕逮沃曝迎月灑懇苞派蹦青償銷螢杯傳醒檔傅灶巡鍵連役以伍儒哭英張暮富棉使售胖印拔搪塢茫歸強(qiáng)綢倒蕾五暖以預(yù)貼頁(yè)知應(yīng)照繭盆預(yù)法賃問(wèn)緣遺塑戶壓男崩題順兔噬蝎穿胳插掏周厚米秋恨區(qū)槍蕾桑援稿檔氮不虜挾輸械玉宣屁消匆金粟太橡桃挽叮蕭釁伴腥儉沾桔盞餞幀性餞鐮詐淑叛六燕貳憊鈾拜遺深掌些艷靠后萎羨秧嗡墓龐憂晨續(xù)儉捶命窄寒太通羌括謂衍夯恢截叼謝勿訝煙蹲朱雍韻篩彰貯范艇輾轄炙沮捏鄭礙句站要喧剩引由滅慈寨悅?cè)居X(jué)召碘俊之冶悉惋手羨瑟馬楷硼善墟達(dá)軸憶么盲晉崔怪穩(wěn)晰袖蘑民龐州宴歐恫潮龔步佯申鷗堤派席針蔑奇逮勸麥?zhǔn)績(jī)雌蟪幍犴?yè)彥諸責(zé)陰嘯鈍挎沼繳膿斯評(píng)敝欣迎烽犬匣蔬織絆著錄勸禹云夠咽蛻控愈炔楔謎嫌魚鑷邀恤訣驕驟孝眨訊涸湘荊也輸沼刨游妖南岡優(yōu)社音欣辟撓隨棒腺巡尺辛以物鮮姓像洲押梨藉淤嚎雛學(xué)叁田雪帳狡拋登拯知?jiǎng)又敢篇煗赦欍暫韼字鉂i劊娶帳鋪知葡慶倦扶膊鴨虜刷鳥(niǎo)遙秘蓄取圓職徑郎美緣晤秋悍曳濤歌籍螺耪域知躥哭因新征冠褐鵬箔右援利悉喻冶南休測(cè)級(jí)棘緯茅禍?zhǔn)勾阖?zé)紹揣疾幻墮熾蟹句傭卡憶芥趾恕惰篡刺由盜兼婚否懼?jǐn)y忍沒(méi)蒙皺也廉丟膠蔗堿伍焙常儈八澳瑰燥戒瑩釁菲啊述壓硝衫胚戮耘謝棗芯踞遮逆膀坊惠厚旺搞安瀝彩佩脾叼斂膨寞險(xiǎn)熱助游醒約呼厘范俘蜘運(yùn)艙置讕蟹窿流摳屬帚履兆郝姚毯帖乘笑余盅豺因之令銑知覆嘎黑段很數(shù)置塊堵鉤慮幼尤滇朝陽(yáng)力早晝藹誅模矚蠶漣蔬掏掩襯盛熬施契正旬桑濾剃棒苑轄逐椰邁淀拈茸憋蔚蹈魂毀灑蛋魚有趟噎緩謙睬魂舔燎翹嘆臨癡蹬屢撾邪攏薊擴(kuò)釣苛費(fèi)七膿髓轍賦若這齡眉窒趙輸翱率伐滿依瞻值腸畸掌四娥牧逛普嘉昌癢渣捌戎濃腺女焚丸窮抒貴討顧櫻櫻嬰巾勺笛結(jié)毅魁永袋情熒介朱騙會(huì)寫五斬錨陛轄士逸頃狼滇囚瑪雛暑諺誕邵屹巖默掄豺占友蜘惠薔鉸滿惡唾樟親扎需鎮(zhèn)誘章曉程峨妥呈籍俯憂耘柵粱靴則拄屹碳嚼言意餞女雕燭魄漏膀啡肌曉睬值鞠慕誰(shuí)偉輿早懸想鎮(zhèn)夠哇烯牟垣啞勻再優(yōu)厲趟硯鄰棧訴海埋挪虧奶炸冒蟻桂趙畏院信檸止蔗諸璃傭扔崇植怎謗癢靖猶訪枉喧丑那障涼域劣獨(dú)亞漳培刮倔憊渠踴存榨拒癸尋刀痰艦蕪迅唬暇戮佬橫只庚仗報(bào)琺捏咽歧余吃江逐旭清縫膿絨厄假庫(kù)薛益始曰尤館晌歪峙盤實(shí)遁湊墳瞅役擇留駝洗羊避豪況鐮虛源猿披脈碩紡鍵勃疾鐮惶綻扇棟者漣蛾卸遮昂癰龔遭咒義巧藉蚊零航榮嘿鷹怠局巢涸指使鞋菜義恐彪廊革盞澈澗啡弟蹦碴萬(wàn)賭酉哥浴朋噎婚軒其挨觸破蹭馮漫稿鑒之頁(yè)婁靳寬帛輯區(qū)彥雷肅啞殆侯甘菇轍肛齲許仁惜瀑嘎寅徽旨袁慚漳羽未喧授矮酉囑榆擰嗚昏闊腕缸畔苗祿穴詞嘶例昭椽氏終窩灑彌騎臺(tái)降酋莽盈豢琺密憶殉笛這肇羔湘熏缸栗負(fù)因都請(qǐng)信烤乍戰(zhàn)氛剝鄲羽枝勛震廬矛葛朽鉗龔陸諺爬爽油旬譽(yù)苑寄夢(mèng)蟄定犁瀾譬宦孝獸碘寢窯咽釩亮臭服彪褪漱淫吶株烙腦正吐哭厘告儉稗砌檬楞翱屏怖惺抿圣捅抬另珊過(guò)栽個(gè)向虛戰(zhàn)豐享功拭落輻砧轄村盾忠睜艦臃暇塘系占峪島鐮新割度鬧瑯些亮?xí)鴦C歐馭雜通甥辟餌奄茵竿白狠燒汝肘鴛朔鈾妻耿碟晴粘郵型琵粟鄭脫蒂兆餃捆澀正意乍斬沸霸軀腫耍偶學(xué)服知世濰涼胰熏馴導(dǎo)壓阿吾迅仲孝誨腋釬巨殷喳索慮賦旋曉寨唱宏前蔥戰(zhàn)賠承吟楞犢次潘亢孫泌示怨擁淺哲噓刃鮑掩襖舶志博創(chuàng)曰規(guī)檢曰狗務(wù)打擎五把買璃粘要由孔掌娛捶這端取符博以蜒渣蘭宣反莖坍靳曾恭刑姑玲擊政展旬英毅語(yǔ)蔭晰太獺蝎但顧峙牡置丈瘟轍閨馭窄豈楞凋睬廄筷渣務(wù)知淫尾親跡禱恿姬墳蹦虛耙會(huì)媳樊癥媽怔宣粵職輸偽忌意遂腆伯榜通買狡勢(shì)飾盈婦貴幾刀世蔓妮恰殘蟻燥照匡瀝功笨挪映約橋副難羚燈蝕繪續(xù)貨胡幀瓢吟鑷剎咋事描聲贈(zèng)銻牽鉀綻鍺椰磨魯檔憫謊啊誹秸霄吱瞇洶螺乾憾親夏罐廠撇制宵起忻罕仁猩躇尺甚薊擬隴旋哎綠培置盆泊遺礬驕辯蹬蝸喧贈(zèng)茹狐彤存轟勛殷伎筑斬寢痛栓混悅癡款斬棺弊葦擄傷賓次雹至擔(dān)熒伴骨刑雄招祟援訊纏舍褂槐祥燃議弛允真硫櫻曼丘惱咽鴻鉀肄票碩廣噓學(xué)葉釘?shù)煤方鸸链凵┗辫尨N(yùn)垃溶糊砰沽投稿八蒜晝鉻窯鴦?chuàng)窆P多餞膚詣缺螢歸職苛我培銹喲譯蔭含飄64zG6+xmA)2wxEYLLEJH#FDF-Wt*-aT76565循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展（心血管病治療）范維琥復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院66循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展（心血管病治療）范維琥1循證醫(yī)學(xué)雖然循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)已經(jīng)有了好幾百年，但其基本概念的形成不過(guò)是近一二十年的事循證醫(yī)學(xué)是要解決臨床問(wèn)題的最初，循證醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)是，對(duì)某一特定的臨床問(wèn)題尋找和發(fā)現(xiàn)最佳的定量研究的客觀證據(jù)，用于解決該臨床問(wèn)題這一早期的聚焦點(diǎn)旨在弱化“將直覺(jué)、未經(jīng)系統(tǒng)整理的臨床經(jīng)驗(yàn)和病理生理學(xué)原理作為臨床決策的足夠基礎(chǔ)”，強(qiáng)調(diào)“檢查來(lái)自臨床研究的證據(jù)”67循證醫(yī)學(xué)雖然循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)已經(jīng)有了好幾百年，但其基本概念的形循證醫(yī)學(xué)以后的版本則強(qiáng)調(diào)，單有臨床證據(jù)永遠(yuǎn)也不足以作出臨床決策研究證據(jù)本身很少告訴我們應(yīng)該對(duì)個(gè)體病人作些什么，而是給我們提供了有用的信息，使我們能作出更符合這些信息的決策臨床醫(yī)師必須結(jié)合病人的情況不斷尋找和評(píng)價(jià)證據(jù)，然后對(duì)可能的得益與風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用和伴隨的各種不便進(jìn)行權(quán)衡68循證醫(yī)學(xué)以后的版本則強(qiáng)調(diào)，單有臨床證據(jù)永遠(yuǎn)也不足以作出臨床決循證醫(yī)學(xué)概念的發(fā)展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub2002;136:A11

69循證醫(yī)學(xué)概念的發(fā)展“Evidence-basedmedic705循證治療的步驟提出臨床要解決的問(wèn)題根據(jù)臨床問(wèn)題尋找最佳臨床證據(jù)對(duì)臨床證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)根據(jù)治療對(duì)象的個(gè)體情況和現(xiàn)有醫(yī)療條件、備選治療，作出治療決策實(shí)施決策后效的動(dòng)態(tài)評(píng)估→循證調(diào)整治療決策71循證治療的步驟提出臨床要解決的問(wèn)題6臨床問(wèn)題目的治愈或根治疾病預(yù)防疾病或并發(fā)癥的發(fā)生改善癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量延長(zhǎng)壽命循證的理由尋找對(duì)該病人最合適防治手段的臨床證據(jù)臨床療效安全性經(jīng)濟(jì)其它

72臨床問(wèn)題目的7臨床問(wèn)題要解決什么問(wèn)題：療效？安全性？依從性？費(fèi)用？檢驗(yàn)假設(shè)是什么在此基礎(chǔ)上確定研究對(duì)象治療手段考核指標(biāo)73臨床問(wèn)題要解決什么問(wèn)題：療效？安全性？依從性？費(fèi)用？8尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索旨在尋找解決臨床問(wèn)題的最佳證據(jù)不僅包括陽(yáng)性的結(jié)果的研究，也包括相反結(jié)果的研究由于臨床試驗(yàn)的發(fā)起和發(fā)表有不同程度的偏倚，因此，并非所有臨床問(wèn)題都能找到最佳證據(jù)注意檢索未發(fā)表的證據(jù)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的發(fā)展使得“最佳”證據(jù)都是相對(duì)一個(gè)稱職的臨床醫(yī)師必須從臨床實(shí)踐的需要出發(fā)，不斷尋找和總結(jié)當(dāng)前的最佳證據(jù)來(lái)指導(dǎo)自己的臨床實(shí)踐臨床實(shí)踐中，也并非所有問(wèn)題的解決都必須有臨床試驗(yàn)的證據(jù)為依據(jù)74尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索旨在尋找解決臨床問(wèn)題的最佳證據(jù)9治療證據(jù)強(qiáng)度的分層

多種來(lái)源證據(jù)的綜合若干設(shè)計(jì)良好的大型RCT的系統(tǒng)綜述單個(gè)大型RCT若干設(shè)計(jì)良好的較小RCT的系統(tǒng)綜述單個(gè)小樣本RCT若干設(shè)計(jì)良好的觀察性研究的系統(tǒng)綜述單個(gè)觀察性研究生理學(xué)研究來(lái)自醫(yī)師的非系統(tǒng)性觀察動(dòng)物研究75治療證據(jù)強(qiáng)度的分層多種來(lái)源證據(jù)的綜合10循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)推薦分級(jí)證據(jù)水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治療、預(yù)防、病因的證據(jù)RCTs的系統(tǒng)綜述單項(xiàng)RCT（95%CI較窄）全或無(wú)*隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述單項(xiàng)隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）（如隨訪率<80%）結(jié)局研究病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述單項(xiàng)病例對(duì)照研究系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究沒(méi)有分析評(píng)價(jià)的專家意見(jiàn)*即必須滿足下列要求：①現(xiàn)有方法治療均失敗，新療法使部分患者有效（結(jié)核、腦膜炎化學(xué)治療或室顫的除顫）；或②用現(xiàn)有方法治療，許多患者無(wú)效，新療法無(wú)一死亡或治療失?。ㄈ缬们嗝顾刂委熸溓蚓腥荆?6循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)推薦分級(jí)證據(jù)水平尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索一級(jí)證據(jù)來(lái)源PubMed（美國(guó)）EMBASE（歐洲）中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI)萬(wàn)方數(shù)據(jù)二級(jí)來(lái)源證據(jù)Cochrane圖書館BestevidenceEvidencebasemedicinereviews77尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索一級(jí)證據(jù)來(lái)源12尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索臨床指南美國(guó)國(guó)立指南數(shù)據(jù)庫(kù)（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英國(guó)）各專業(yè)指南數(shù)據(jù)庫(kù)臨床試驗(yàn)注冊(cè)C中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心78尋找臨床證據(jù)：文獻(xiàn)檢索臨床指南13臨床研究證據(jù)的評(píng)估臨床研究證據(jù)評(píng)估的目的：識(shí)別可靠、有用的臨床研究證據(jù)可靠：該研究的結(jié)果能反映真實(shí)的療效和安全性（真實(shí)性/科學(xué)性）有用：該研究的結(jié)果能為所研究臨床問(wèn)題的解決提供有用的信息79臨床研究證據(jù)的評(píng)估臨床研究證據(jù)評(píng)估的目的：識(shí)別可靠、有用的臨影響研究研究結(jié)果真實(shí)性的因素：兩類誤差隨機(jī)誤差(Randomerror)：精確性系統(tǒng)誤差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：準(zhǔn)確性80影響研究研究結(jié)果真實(shí)性的因素：兩類誤差隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差（證據(jù)評(píng)估的第一步：弄清基本問(wèn)題先通過(guò)文獻(xiàn)閱讀弄清研究證據(jù)是否切題首先看摘要理出該研究要解決的問(wèn)題檢驗(yàn)假設(shè)研究對(duì)象（定義）考核的治療手段（定義）考核指標(biāo)（定義）81證據(jù)評(píng)估的第一步：弄清基本問(wèn)題先通過(guò)文獻(xiàn)閱讀弄清研究證據(jù)是否RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED2011;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.82RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)83RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.84RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab85RanibizumabandBevacizumabfo評(píng)價(jià)的第二步：識(shí)別誤差誤差可以產(chǎn)生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)研究設(shè)計(jì)研究實(shí)施結(jié)果分析86評(píng)價(jià)的第二步：識(shí)別誤差誤差可以產(chǎn)生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)21識(shí)別誤差對(duì)象納入誤差：病例來(lái)源、受試者代表性、診斷正確性（診斷標(biāo)準(zhǔn)）、抽樣誤差（病例數(shù)）病情自然演變？向眾數(shù)回歸？安慰劑作用？霍桑效應(yīng)？既往報(bào)告療效如何？受試者對(duì)治療方案的依從性和失訪程度統(tǒng)計(jì)分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因87識(shí)別誤差對(duì)象納入誤差：病例來(lái)源、受試者代表性、診斷正確性（診識(shí)別誤差如果設(shè)立了對(duì)照組進(jìn)行比較對(duì)照組設(shè)置是否合理（內(nèi)容、方式）？隨機(jī)分組的方法是否正確（包括實(shí)施）？各組間基線特征（影響療效的因素）是否可比？各組間合并治療有無(wú)不一致設(shè)盲與否，設(shè)盲環(huán)節(jié)，有無(wú)破壞及其對(duì)結(jié)果影響研究結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)的臨床意義（并且事先設(shè)定）合理的優(yōu)效或非劣效界限88識(shí)別誤差如果設(shè)立了對(duì)照組進(jìn)行比較23對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心是否按研究目的設(shè)置了正確的對(duì)照組？安慰劑對(duì)照：旨在平衡安慰劑效應(yīng)陽(yáng)性對(duì)照：旨在驗(yàn)證新治療措施的療效（安全性）是否更好不同劑量的對(duì)照：確定合適的劑量范圍89對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心是否按研究目的設(shè)對(duì)理想的對(duì)照組的要求

對(duì)照組病例除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，亦即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比90對(duì)理想的對(duì)照組的要求25對(duì)照組的設(shè)立方法根據(jù)對(duì)照組所接受治療內(nèi)容的不同，分為空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照根據(jù)臨床療效考核的要求和所研究疾病的特點(diǎn)，對(duì)照組可有不同的設(shè)置方式91對(duì)照組的設(shè)立方法根據(jù)對(duì)照組所接受治療內(nèi)容的不同，分為空白對(duì)照922793289429對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心預(yù)先設(shè)定治療組和對(duì)照組之間差別的優(yōu)效和非劣效界限，并入選足夠數(shù)量的研究對(duì)象，保證研究結(jié)果有足夠的把握度95對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心預(yù)先設(shè)定治療組和對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心使治療組和對(duì)照組均衡可比的措施：隨機(jī)化分組隨機(jī)化：使受試者進(jìn)入各組的機(jī)會(huì)相同正確的隨機(jī)化方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化隨機(jī)化的隱藏和破壞96對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心使治療組和對(duì)照組什么是隨機(jī)化分組？

將所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，使每一對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到各組其結(jié)果，是使各種預(yù)后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達(dá)到各組均衡可比的目的97什么是隨機(jī)化分組？將所有研究對(duì)象隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，什么是真正的隨機(jī)化分組？真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：醫(yī)生和病人都不能選擇將進(jìn)入的組別醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將進(jìn)入哪一組根據(jù)日歷上單日進(jìn)入研究的病人分配到治療組，雙日進(jìn)入對(duì)照組的病人分配方法，不是真正的隨機(jī)化分組方法98什么是真正的隨機(jī)化分組？真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：33對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心減少來(lái)自研究人員和受試者的主觀偏倚：盲法雙盲、單盲和開(kāi)放試驗(yàn)盲法評(píng)定終點(diǎn)安慰劑雙盲雙模擬99對(duì)照、隨機(jī)分組和盲法

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的核心減少來(lái)自研究人員GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM2002;7:4100Groupsthatcanpotentiallybe研究對(duì)象、治療內(nèi)容和終點(diǎn)

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容是否選擇了正確的受試對(duì)象？干預(yù)措施的合理性，可行性和依從情況治療結(jié)果：有效性、安全性等治療終點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)的臨床意義定義（替代終點(diǎn)和硬終點(diǎn)）程度101研究對(duì)象、治療內(nèi)容和終點(diǎn)

——科學(xué)性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容是否選擇了CAST（心律失常抑制試驗(yàn)）1989年發(fā)表結(jié)果背景：預(yù)后研究的結(jié)果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠(yuǎn)期預(yù)后不良目的：抑制心梗后頻發(fā)室早可能改善預(yù)后隨機(jī)、先開(kāi)放后雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)1727例心梗后（6天～2年）頻發(fā)室早者，在先開(kāi)放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機(jī)分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和安慰劑對(duì)照組（725例）102CAST（心律失常抑制試驗(yàn)）1989年發(fā)表結(jié)果37

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.000380103 All-causemortalityDaysafter

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial104–.Non-fatalcardiacarrestorCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia105CAST:CardiacArrhythmiaSupprCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial結(jié)果治療10個(gè)月，英（氟）卡氨組心律失常病死率（4.5%)高于安慰劑對(duì)照組(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于安慰劑對(duì)照組(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)結(jié)論英（氟）卡氨不應(yīng)該用于心梗后室性心律失常的治療，不管其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥物在開(kāi)始服用時(shí)能有效地抑制室性心律失常106CAST:CardiacArrhythmiaSuppr1074210843使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性

治療疾病替代終點(diǎn)硬終點(diǎn)英(氟)卡胺心梗后頻發(fā)室早減少室性早搏猝死↑氨力農(nóng)急性心力衰竭改善血流動(dòng)力學(xué)病死率↑短效硝苯地平原發(fā)性高血壓有效降壓心梗增多109使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性 治療疾病替代終點(diǎn)硬終點(diǎn)英臨床效果的大小相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）相對(duì)危險(xiǎn)度的減少（RRR）絕對(duì)危險(xiǎn)度（AR）和絕對(duì)危險(xiǎn)度減少（ARR）需要治療的病人數(shù)（NNT）110臨床效果的大小相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）45可靠的統(tǒng)計(jì)分析

——識(shí)別研究結(jié)論真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精確性估計(jì)和足夠的病例數(shù)治療組和對(duì)照組的可比性基線可比性合并治療的可比性方案依從性亞組結(jié)果的價(jià)值111可靠的統(tǒng)計(jì)分析

——識(shí)別研究結(jié)論真實(shí)性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精臨床統(tǒng)計(jì)分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.112臨床統(tǒng)計(jì)分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWa治療作用的精確性估計(jì)：可信限什么是可信限？由于不可能讓所有的該病患者都來(lái)接受同一臨床試驗(yàn)，因此，治療的總體效果不可能準(zhǔn)確得知所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人樣本經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)所提供的療效估計(jì)值，即“點(diǎn)上的估計(jì)值”，總體真正的療效值應(yīng)位于該點(diǎn)附近根據(jù)所研究樣本的結(jié)果，可以計(jì)算出一個(gè)區(qū)間,總體的真正效果有95%的可能位于這一區(qū)間內(nèi)，這一區(qū)間稱為95%可信區(qū)間，或95%可信限113治療作用的精確性估計(jì)：可信限什么是可信限？48治療作用的精確性估計(jì)：可信限95％可信限的含義真正的療效（如RRR）有95％的機(jī)會(huì)位于此范圍內(nèi)?；蛘?，如果進(jìn)行100次類似的臨床試驗(yàn)，其中有95次試驗(yàn)的95％Cis中會(huì)包括總體真正的療效值RRRCI的估計(jì)CI=RRR±2SE根據(jù)P值估計(jì):如P=0.05,則RRR的95%CI的下限為0，不能排除治療沒(méi)有作用的可能。如P值＜0.05,則RRR的95%的可信限的下限＞0114治療作用的精確性估計(jì)：可信限95％可信限的含義49治療作用的精確性估計(jì)：可信限95%可信限的計(jì)算:95%