病理生理學(xué)：糖代謝紊亂

第五章糖代謝紊亂

（Glucosemetabolismdisorders）1

病理生理學(xué)1.掌握高血糖癥、低血糖癥、胰島素抵抗的概念、高血糖癥的原因和發(fā)病機(jī)制2.熟悉低血糖癥的原因和發(fā)病機(jī)制3.熟悉糖代謝紊亂時(shí)的主要代謝功能變化4.了解糖代謝紊亂防治的病理生理基礎(chǔ)2

病理生理學(xué)學(xué)習(xí)要求血糖及血糖水平的概念血糖：指血液中的葡萄糖。血糖水平：即血糖濃度。正常血糖濃度：3.89～6.11mmol/L3

病理生理學(xué)一、血糖來源和去路4

病理生理學(xué)二、血糖水平的調(diào)節(jié)主要依靠激素的調(diào)節(jié)5

病理生理學(xué)主要調(diào)節(jié)激素降低血糖：胰島素（insulin）

升高血糖：胰高血糖素（glucagon）、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素（一）胰島素

——體內(nèi)唯一降低血糖水平的激素胰島素的作用機(jī)制①促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝外細(xì)胞②加快糖的有氧氧化③加速糖原合成，抑制糖原分解④抑制肝內(nèi)糖異生⑤減少脂肪動(dòng)員6

病理生理學(xué)（二）胰高血糖素

——體內(nèi)升高血糖水平的主要激素胰高血糖素的作用機(jī)制①促進(jìn)肝糖原分解，抑制糖原合成②抑制糖酵解途徑，促進(jìn)糖異生③促進(jìn)脂肪動(dòng)員7

病理生理學(xué)（三）糖皮質(zhì)激素

——引起血糖升高，肝糖原增加糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制①促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解，分解產(chǎn)生的氨基酸轉(zhuǎn)移到肝進(jìn)行糖異生②抑制肝外組織攝取和利用葡萄糖，抑制點(diǎn)為丙酮酸的氧化脫羧③糖皮質(zhì)激素存在時(shí)，其他促進(jìn)脂肪動(dòng)員的激素才能發(fā)揮最大的效果，間接抑制周圍組織攝取葡萄糖8

病理生理學(xué)（四）腎上腺素

——強(qiáng)有力的升高血糖的激素腎上腺素的作用機(jī)制通過肝和肌肉的細(xì)胞膜受體、cAMP、蛋白激酶級聯(lián)激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。9

病理生理學(xué)二、血糖水平的調(diào)節(jié)正常人體內(nèi)存在一套精細(xì)的調(diào)節(jié)糖代謝的機(jī)制，在一次性食入大量葡萄糖后，血糖水平不會(huì)出現(xiàn)大的波動(dòng)和持續(xù)升高。10

病理生理學(xué)11第一節(jié)高血糖癥（Hyperglycemia）

病理生理學(xué)概念高血糖癥：空腹血糖水平高于6.9mmol/L

血糖高于腎糖閾9.0mmol/L時(shí)，出現(xiàn)尿糖生理性血糖增高：短暫、無意義病理性高血糖癥：常見糖尿病12

病理生理學(xué)13一、病因與發(fā)病機(jī)制

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙14

病理生理學(xué)遺傳因素環(huán)境因素自身免疫因素胰島β細(xì)胞損害1.免疫因素關(guān)鍵環(huán)節(jié)：胰島β細(xì)胞進(jìn)行性損害（1）細(xì)胞免疫介導(dǎo)1）介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞作用2）輔助性T淋巴細(xì)胞分泌自身抗體15

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙3）T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子

（2）自身抗體形成：胰島細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生，損傷β細(xì)胞（3）胰島β細(xì)胞凋亡

細(xì)胞因子誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡作用途徑：1）誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞NOSmRNA表達(dá)2）PLA2激活，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡3）Fas-FasL途徑16

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙2.遺傳因素基因突變，促發(fā)或加重胰島β細(xì)胞自身免疫性損傷（1）組織相容性抗原基因17

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙β細(xì)胞免疫耐受性選擇性環(huán)境因素與特殊細(xì)胞膜抗原的相互作用

自身免疫性損傷

（2）細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原4基因18

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙CTLA-449/A的多態(tài)性表達(dá)

激活各種T淋巴細(xì)胞胰島β細(xì)胞自身免疫反應(yīng)性破壞

（3）叉頭蛋白3基因19

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙叉頭蛋白3基因表達(dá)異常

CD4+CD25+Treg細(xì)胞減少

自身免疫耐受障礙

T細(xì)胞介導(dǎo)

胰島β細(xì)胞選擇性破壞

（4）胸腺胰島素基因表達(dá)20

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙胰島素啟動(dòng)區(qū)內(nèi)的糖尿病易感基因胸腺中胰島素基因表達(dá)

胸腺對胰島素反應(yīng)性T細(xì)胞的選擇3.環(huán)境因素（1）病毒感染：1）病毒直接破壞β細(xì)胞2）病毒作用于免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫3）分子模擬作用使胰島細(xì)胞失去免疫耐受

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病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙（2）化學(xué)物質(zhì)損傷：1）對胰島細(xì)胞的直接毒性作用2）-SH直接導(dǎo)致胰島β細(xì)胞溶解-SH誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫（3）飲食因素：牛奶蛋白與β細(xì)胞表面抗原交叉免疫反應(yīng)22

病理生理學(xué)（一）胰島素分泌障礙（二）胰島素抵抗（insulinresistance）概念：胰島素作用的靶組織和靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對胰島素生物作用的敏感性降低，可引起高血糖癥，而血液中胰島素含量可正?；蚋哂谡７譃槭荏w前、受體和受體后三個(gè)水平23

病理生理學(xué)1.受體前缺陷胰島β細(xì)胞分泌的胰島素生物活性下降，失去對受體的正常生物作用

（1）胰島素基因突變24

病理生理學(xué)胰島素基因點(diǎn)突變一級結(jié)構(gòu)的改變胰島素原轉(zhuǎn)變成胰島素不完全變異胰島素與受體的結(jié)合能力或生物活性降低（二）胰島素抵抗（insulinresistance）（2）胰島素抗體形成：內(nèi)源性抗體

外源性抗體2.受體缺陷細(xì)胞膜上的胰島素受體數(shù)量減少或功能下降，胰島素不能與受體正常結(jié)合，使胰島素不能發(fā)揮降低血糖的作用

（1）胰島素受體異常：胰島素受體基因（insulinreceptorgene，IRG）突變，受體數(shù)量減少或活性下降（2）胰島素受體抗體形成：競爭性抑制胰島素與其受體的結(jié)合25

病理生理學(xué)（二）胰島素抵抗（insulinresistance）3.受體后缺陷胰島素與靶細(xì)胞受體結(jié)合后，信號向細(xì)胞內(nèi)傳遞引起一系列代謝過程，包括信號傳遞、放大、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)，磷酸化與脫磷酸化以及酶促級聯(lián)反應(yīng)等多種效應(yīng)26

病理生理學(xué)（二）胰島素抵抗（insulinresistance）葡萄糖攝取與胰島素抵抗GlucoseutilizationGLUT4轉(zhuǎn)位與胰島素抵抗29

病理生理學(xué)（二）胰島素抵抗（insulinresistance）（1）胰島素受體底物（IRS）異常1）IRS的不正常降解2）IRS磷酸化異常3）IRS的分布異常

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病理生理學(xué)（二）胰島素抵抗（insulinresistance）（2）PI3K異常

（3）PKB異常

（4）GLUT-4異常?AS160與葡萄糖攝取Aktsubstrateof160kDa

GTP酶活化蛋白

AS160被磷酸化后，其GTP酶活性喪失

InsulinAkt/PKBAS160GLUT4GlucoseuptakeGSK-3GSGlycogensynthesisFoxO1G-6-Pase,PEPCKGluconeogenesisHypoglycaemiceffect胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常

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病理生理學(xué)胰島素抵抗的機(jī)制34

病理生理學(xué)基因缺陷（遺傳性）

環(huán)境因素（獲得性）受體前缺陷受體缺陷受體后缺陷胰島素受體異常

胰島素受體抗體形成

胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙

胰島素抵抗胰島素基因突變胰島素抗體形成

1.胰高血糖素分泌的抑制受損2.胰島α細(xì)胞對葡萄糖的敏感性下降3.胰高血糖素對β細(xì)胞的作用異常4.胰島α細(xì)胞的胰島素抵抗35

病理生理學(xué)（三）胰高血糖素分泌失調(diào)1.肝源性高血糖肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等2.腎源性高血糖尿毒癥、腎小球硬化等3.應(yīng)激性高血糖

4.內(nèi)分泌性高血糖5.妊娠性高血糖6.藥物性高血糖36

病理生理學(xué)（四）其他因素37二、高血糖對機(jī)體的影響

病理生理學(xué)38

病理生理學(xué)（一）代謝紊亂1.高血糖對心血管系統(tǒng)的影響（1）心肌細(xì)胞凋亡，心肌損傷（2）內(nèi)皮細(xì)胞損傷（3）血黏滯度增加（4）微血管病變：視網(wǎng)膜病、腎病小血管病變：心臟疾病外周血管病變：肢端壞疽

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病理生理學(xué)（二）多系統(tǒng)損害大血管病變：動(dòng)脈粥樣硬化

2.高血糖對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（1）神經(jīng)病變：外周神經(jīng)病變；自主神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制：代謝改變；滲透壓張力改變（2）腦缺血損傷：

發(fā)生機(jī)制：1）缺血缺氧2）細(xì)胞外谷氨酸鹽積聚3）腦血管內(nèi)皮損傷40

病理生理學(xué)（二）多系統(tǒng)損害3.高血糖對免疫系統(tǒng)的影響吞噬細(xì)胞功能降低發(fā)生機(jī)制：

（1）吞噬細(xì)胞黏附、趨化、吞噬和殺菌減弱（2）血中超氧化物水平增高，氧化損傷41

病理生理學(xué)（二）多系統(tǒng)損害4.高血糖對血液系統(tǒng)的影響血液凝固性增高，血栓形成發(fā)生機(jī)制：（1）纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑活性增加（2）纖維蛋白溶解酶原激活物活性降低（3）全血黏度和血漿黏度增高（4）血液高滲，血黏度的升高42

病理生理學(xué)（二）多系統(tǒng)損害5.高血糖對眼晶狀體的影響白內(nèi)障6.高血糖對其他器官、系統(tǒng)的影響（1）皮膚：萎縮性棕色斑、皮疹樣黃瘤（2）骨和關(guān)節(jié)的病變：關(guān)節(jié)損傷、骨質(zhì)疏松43

病理生理學(xué)（二）多系統(tǒng)損害高血糖對機(jī)體功能的影響44

病理生理學(xué)（一）飲食治療（二）運(yùn)動(dòng)療法（三）藥物治療1.降糖藥物2.胰島素治療3.其他治療45