細(xì)菌性腦膜炎治療指南

1、 WORD格式 可編輯細(xì)菌性腦膜炎治療指南美國感染性疾病協(xié)會（IDSA）制訂，2004年發(fā)表細(xì)菌性腦膜炎患者輔以地塞米松治療有何意義？某些懷疑或證實(shí)細(xì)菌性腦膜炎的患者，應(yīng)考慮輔以地塞米松治療。其早期依據(jù)來源于動物感染模型，試驗(yàn)表明細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病過程中，蛛網(wǎng)膜下腔的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致?lián)p傷和死亡的主要因素。炎癥反應(yīng)的減弱可有效改善細(xì)菌性腦膜炎患者病理生理學(xué)改變，例如通過炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦血流減少、腦血管炎以及神經(jīng)損害等。在這些試驗(yàn)基礎(chǔ)上，開展了許多臨床試驗(yàn)來評估細(xì)菌性腦膜炎患者輔以地塞米松治療的有效性。試驗(yàn)在以下幾方面存在差異：1.不是所有試驗(yàn)都有安慰劑對照；2.應(yīng)用了不同的抗

2、菌藥（有些不適用于治療細(xì)菌性腦膜炎）；3.地塞米松與第一劑抗菌藥給藥間隔不同；4.患者病情的嚴(yán)重程度不同。為慎重起見，根據(jù)患者年齡對這些資料進(jìn)行分析。新生兒 僅1篇已發(fā)表的試驗(yàn)評估了地塞米松對新生兒細(xì)菌性腦膜炎的作用。這個(gè)隨機(jī)的（但不是安慰劑對照的）試驗(yàn)對象是52例足月新生兒，在應(yīng)用第一劑抗菌藥物前1015分鐘給予地塞米松。治療組死亡率為22%，對照組為28%（P=0.87）。在以后的2年隨訪檢查中，地塞米松治療組出現(xiàn)中樞后遺癥為30%，對照組為39%。這項(xiàng)研究規(guī)模小且說服力不足。目前，新生兒細(xì)菌性腦膜炎是否應(yīng)用地塞米松的資料尚不充分。（C-）嬰幼兒 評估地塞米松治療嬰幼兒細(xì)菌性腦膜炎療效的臨

3、床試驗(yàn)有15篇發(fā)表。其中3篇是回顧性研究。其余的為隨機(jī)前瞻性實(shí)驗(yàn)，除1例外都是安慰劑對照的。一項(xiàng)應(yīng)用META分析法的臨床研究分析了19881996年間發(fā)表的研究文章，研究認(rèn)為，在抗菌治療開始前或同時(shí)給予地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d），對小兒b型流感嗜血桿菌腦膜炎有肯定療效，對小兒肺炎鏈球菌腦膜炎可能有效。突出療效是保護(hù)患者的聽力。b型流感嗜血桿菌引起的腦膜炎，應(yīng)用地塞米松可明顯減少聽力損害。而對于肺炎鏈球菌腦膜炎，地塞米松早期應(yīng)用僅提示可一定程度上預(yù)防聽力嚴(yán)重喪失。繼這一研究后，又有兩項(xiàng)補(bǔ)充研究結(jié)果被發(fā)表。一篇為回顧性研究，研究對象為肺炎鏈球菌腦膜炎幼兒患者，結(jié)果顯示地塞米松組

4、中、重度聽力喪失發(fā)生率較對照組高，發(fā)生率分別為46%、23%，其他神經(jīng)功能損傷者亦較對照組多，發(fā)生率分別為55%、33%。但是，地塞米松組中較多患者需要行氣管插管和機(jī)械通氣，而且開始治療時(shí)CSF葡萄糖濃度較對照組低。此外，文獻(xiàn)沒有提供和比較兩組患兒抗菌藥物的詳細(xì)資料，地塞米松應(yīng)用時(shí)間也比其他研究晚一些（如，在第1劑抗菌藥應(yīng)用后60分鐘內(nèi)給予地塞米松）。因此，在諸多因素影響下，療效不如預(yù)期理想。在馬拉維進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)組和對照組患兒總死亡率（31%對31%，P=0.93）和遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率（28%對28%，P=0.97）無顯著差異。但是，兩組患兒都有與營養(yǎng)不良及愛滋病有關(guān)的嚴(yán)重

5、疾病，且不能及時(shí)就醫(yī)，導(dǎo)致死亡率和遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率均高。地塞米松不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，例如就診時(shí)即已表現(xiàn)出來的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、神經(jīng)損傷等。1/3患兒入院前即接受了抗菌治療，超過30%患兒因臨床效果不好或清除細(xì)菌慢而選用了二線抗菌藥。盡管已發(fā)表的試驗(yàn)結(jié)果各不相同，筆者強(qiáng)烈建議B型流感嗜血桿菌腦膜炎患兒應(yīng)用地塞米松（A-）。地塞米松應(yīng)在給抗菌藥前1020分鐘應(yīng)用，或者至少同時(shí)應(yīng)用，用量為0.15mg/kg，q6h，24d。對已應(yīng)用抗菌藥的患兒則不必給予地塞米松，因?yàn)榇藭r(shí)用藥未必能改善預(yù)后（A-1）。肺炎球菌腦膜炎患兒，是否使用地塞米松尚有爭議。美國兒科學(xué)會感染疾病委員會2003發(fā)

6、表的報(bào)告中關(guān)于肺炎鏈球菌腦膜炎使用皮質(zhì)類固醇是這樣說的：“6周以上的患兒，權(quán)衡利弊后可以考慮使用地塞米松。專家對肺炎球菌腦膜炎使用皮質(zhì)類固醇意見不同，能證明患兒受益的資料尚不充分?！弊詮耐扑]使用7-價(jià)肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗后，發(fā)生肺炎球菌腦膜炎的兒童顯著減少，在美國開展的進(jìn)一步隨機(jī)試驗(yàn)也未必能最終確定地塞米松的效用。成人 已有5項(xiàng)關(guān)于成人使用地塞米松效果的實(shí)驗(yàn)發(fā)表。其中3項(xiàng)是隨機(jī)的、安慰劑對照的，1項(xiàng)是隨機(jī)但無安慰劑對照，1項(xiàng)為開放性研究。其中4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能使人信服，因此不能據(jù)此制定推薦成人使用地塞米松方法。然而，最近發(fā)表的一項(xiàng)回顧性的、隨機(jī)的、安慰劑對照的、雙盲的、多中心的實(shí)驗(yàn)提供了成人細(xì)菌性

7、腦膜炎患者應(yīng)用地塞米松的重要數(shù)據(jù)?？傆?jì)301例成年患者（年齡17）隨機(jī)接受地塞松（10mg，q6h，4d）或安慰劑，在第1次抗菌藥應(yīng)用前1520分鐘給予。8周后，地塞米松組后遺癥（15%對25%，P=0.03）和死亡（7%對15%，P=0.04）的百分率顯著較低。肺炎球菌腦膜炎患者中，使用地塞米松的患者受益是明顯的，后遺癥（26%對52%，P=0.006）和死亡（14%對34%，P=0.02）的百分率較低。其它致病菌的腦膜炎亞群則沒有這種情況，而且病例數(shù)也很少。在所有患者中，地塞米松在按格拉斯評分為中至重度疾病患者中顯示有更大益處。在以上資料基礎(chǔ)上，我們推薦懷疑或證實(shí)有肺炎球菌腦膜炎的成年患者

8、應(yīng)使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d，在抗菌藥第1次給藥前1020分鐘用藥，或者至少同時(shí)應(yīng)用）（A-1）。一些專家僅推薦中、重度患者（格拉斯評分11）使用地塞米松。然而，我們認(rèn)為懷疑或已證實(shí)為肺炎球菌腦膜炎的成年患者都應(yīng)在開始治療時(shí)給予地塞米松，因?yàn)閷膊〉脑u估會延誤適當(dāng)治療的時(shí)機(jī)。當(dāng)CSF革蘭染色顯示有革蘭陽性鏈球菌，或血或CSF的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為肺炎球菌時(shí)，才繼續(xù)應(yīng)用地塞米松。已接受抗菌治療的成年患者則不必再用地塞米松，因?yàn)榇藭r(shí)應(yīng)用地塞米松未必改善預(yù)后。其它致病菌引起的腦膜炎是否使用地塞米松的資料尚不充分。有些權(quán)威建議所有成年患者均在開始治療時(shí)使用地塞米松，原因是腦膜炎致病菌總

9、是不能及時(shí)確定。肺炎球菌腦膜炎 盡管臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)成人和兒童細(xì)菌性腦膜炎使用地塞米松均有益，人們越來越關(guān)心的是，如果是對青霉素或頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌引起的腦膜炎，應(yīng)用地塞米松是否有害？這些患者需要用萬古霉素治療，而地塞米松減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)會減少萬古霉素穿透CSF的量，延誤CSF中細(xì)菌的清除。這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在耐藥肺炎鏈球菌腦膜炎動物模型中觀察到了，加大萬古霉素用量可抵消皮質(zhì)類固醇減少萬古霉素穿透CSF的作用。在一項(xiàng)小規(guī)模的對細(xì)菌性腦膜炎患兒的研究中，與既往試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，使用地塞米松未減少萬古霉素CSF濃度。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)并未觀察耐藥致病菌應(yīng)用地塞米松后預(yù)后如何。在上面引用的成人研究中，108例

10、CSF中培養(yǎng)出肺炎鏈球菌的患者只有72%進(jìn)行了體外藥敏實(shí)驗(yàn)，均對青霉素敏感，這在美國和世界其它國家是不常見的。如果能評估地塞米松對高度耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎的作用是最理想的，但作為臨床實(shí)驗(yàn)找到足夠的病例是困難的，以后幾年這個(gè)問題未必能有確切的答案。我們推薦所有肺炎鏈球菌腦膜炎患者均使用地塞米松，即便是以后發(fā)現(xiàn)致病菌對青霉素和頭孢菌素高度耐藥（B-）。確定地塞米松是否與不良預(yù)后有關(guān)，關(guān)鍵在于細(xì)心觀察和隨訪。關(guān)于耐藥肺炎鏈球菌引起的腦膜炎的預(yù)后，個(gè)案報(bào)道可幫助確定地塞米松是否有害。此外，懷疑肺炎鏈球菌腦膜炎的患者應(yīng)用了地塞米松，在等待細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用萬古霉素聯(lián)合三代頭孢再聯(lián)用利福平

11、（B-）。當(dāng)細(xì)菌性腦膜炎致病菌確定后，應(yīng)選用哪些針對性抗菌藥？ 當(dāng)?shù)玫郊?xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，抗菌治療應(yīng)適當(dāng)修訂。我們根據(jù)致病微生物推薦的選藥品種見表5，嬰兒、兒童及成人抗菌藥物推薦劑量見表6。細(xì)菌性腦膜炎患者應(yīng)用針對性抗菌藥物治療沒有安慰劑對照實(shí)驗(yàn)。青霉素和磺胺曾是標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但是隨著細(xì)菌對這些藥物的廣泛耐藥，需要考察新的藥物。針對性抗菌藥物的選擇應(yīng)在體外藥敏結(jié)果及腦膜炎癥時(shí)進(jìn)入CSF的量（不論是動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦€是從患者身上收集的資料）的基礎(chǔ)上確定。臨床試驗(yàn)經(jīng)常把新藥同那些曾被定為標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物做比較，雖然這些所謂的標(biāo)準(zhǔn)治療并未在患者中開展廣泛研究。下面將回顧這些抗菌藥物，評估它們在治療細(xì)菌性

12、腦膜炎中的作用并提出我們的建議。頭孢菌素類 三代頭孢菌素可有效治療細(xì)菌性腦膜。B型流感嗜血桿菌腦膜炎患者中，產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株的出現(xiàn)和對氯霉素耐藥的加重，在等待體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，推薦使用三代頭孢菌素作為流感嗜血桿菌腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)治療藥物。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，三代頭孢比氯霉素和頭孢呋辛療效更好，并推薦用于治療兒童細(xì)菌性腦膜炎（A-1）。對于肺炎球菌和腦膜炎奈瑟菌腦膜炎，如果是對青霉素不敏感的菌株（MIC0.1ug/ml），也推薦用三代頭孢治療。三代頭孢菌素用于治療需氧革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌或克雷伯菌屬）引起的腦膜炎也很有效，有報(bào)道治愈率為78%94%，與此對比的是以前的治療方法死亡率為40%90%，

13、其常用藥物包括氨基糖苷類，聯(lián)合或不聯(lián)合氯霉素。因?yàn)楦锾m陰性桿菌對氨基糖苷類的耐藥趨勢上升，尤其是住院患者，因此體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果是指導(dǎo)抗菌治療的關(guān)鍵依據(jù)。頭孢他啶在幾項(xiàng)銅綠假單胞菌腦膜炎研究中顯示有效（A-）。四代頭孢菌素頭孢吡肟治療嬰幼兒和小兒腦膜炎，與頭孢噻肟相比具有相同的療效和安全性。對于腸桿菌屬細(xì)菌和銅綠假單胞菌，頭孢吡肟比三代頭孢體外活性更強(qiáng)，臨床用于治療這些細(xì)菌引起的腦膜炎已取得成功，是治療細(xì)菌性腦膜炎有效的藥物。萬古霉素 有人評估過萬古霉素用于治療耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎的療效。一項(xiàng)致病菌均為對青霉素中敏的肺炎鏈球菌腦膜炎研究中，用萬古霉素治療后有4例失敗。然而在這項(xiàng)研究中萬古霉素

14、的用量（15mg/kg/d）低于標(biāo)準(zhǔn)推薦用量。在此項(xiàng)研究中，其它14例用頭孢曲松治療者無一失敗。同時(shí)應(yīng)用地塞米松使炎癥反應(yīng)減輕，從而使萬古霉素進(jìn)入CSF的量減少，可能與治療效果差有關(guān)。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，如果致病菌對其它藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等），則不推薦應(yīng)用萬古霉素。即使對青霉素和頭孢菌素高度耐藥的細(xì)菌，應(yīng)用萬古霉素時(shí)要聯(lián)合一個(gè)三代頭孢，不能單獨(dú)應(yīng)用萬古霉素。用萬古霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，血漿谷濃度應(yīng)維持在1520ng/ml。如果靜脈給藥效果不好，可考慮使用萬古霉素鞘內(nèi)注射。利福平 利福平有很好的CSF穿透性，體外對多種腦膜炎致病菌有活性，使其成為治療細(xì)菌性腦膜炎的一個(gè)重要選擇。但是，

15、利福平單獨(dú)應(yīng)用時(shí)會很快產(chǎn)生耐藥性，因此必須和其它抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。目前，應(yīng)用利福平治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床資料很少，但一些權(quán)威會應(yīng)用利福平聯(lián)合三代頭孢，±萬古霉素，來治療對青霉素或頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎。只有當(dāng)應(yīng)用其它抗菌藥臨床效果不好或殺菌速度慢，而且致病菌對利福平敏感時(shí)，才聯(lián)合利福平。CSF分流術(shù)后葡萄球菌感染患者可使用萬古霉素聯(lián)合利福平，尤其是不能拔管的患者。碳青霉烯類 人們研究了兩種碳青霉烯類藥物在細(xì)菌性腦膜炎患者中的應(yīng)用。亞胺培南成功治愈2例由對青霉素和頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌引起的腦膜炎患者和1例不動桿菌屬細(xì)菌引起的腦膜炎，但它可誘發(fā)癲癇（在一項(xiàng)小兒細(xì)菌性腦膜炎研

16、究中癲癇發(fā)生率為33%），因此有人反對用他治療細(xì)菌性腦膜炎。與亞胺培南相比，美洛培南體外抗菌譜廣，并且較少引起癲癇，在小兒和成年細(xì)菌性腦膜炎患者中的應(yīng)用已進(jìn)行了研究。在這些研究中，美洛培南的臨床效果和預(yù)后顯示與頭孢噻肟或頭孢曲松相似，推薦可作為后者的替代藥物治療細(xì)菌性腦膜炎。美洛培南曾成功治愈對青霉素和頭孢菌素高耐的肺炎鏈球菌腦膜炎（D-）。但最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，20株對頭孢噻肟耐藥的肺炎鏈球菌，其中4株對美洛培南中敏，13株耐藥，建議不要使用本品治療對青霉素、頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌引起的腦膜炎。（D-）美洛培南可用于治療對標(biāo)準(zhǔn)治療藥物耐藥的革蘭陰性桿菌腦膜炎，對于產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶的革蘭陰

17、性桿菌和高產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌（如腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬或沙雷菌屬）引起的腦膜炎，最好使用包括美洛培南的聯(lián)合方案。（A-）氟喹諾酮類 此類藥物（尤其是環(huán)丙沙星）曾成功治愈革蘭陰性桿菌腦膜炎。在有限的文獻(xiàn)資料中，這些藥物僅用于多重耐藥的革蘭陰性桿菌腦膜炎，或者標(biāo)準(zhǔn)治療藥物無效或患者不能耐受時(shí)。新的氟喹諾酮類藥（如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星）提高了對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性，也進(jìn)行了肺炎球菌腦膜炎實(shí)驗(yàn)動物模型研究。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)小兒細(xì)菌性腦膜炎（27%患兒致病菌是肺炎球菌）研究把曲伐沙星與頭孢曲松進(jìn)行比較，同時(shí)±萬古霉素，從細(xì)菌清除率到治愈率，總體療效上兩組相似。盡管曲伐沙星因其肝毒性已

18、停用，但實(shí)驗(yàn)提示新喹諾酮類藥物可能用于治療細(xì)菌性腦膜炎。另外一些實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，在等待結(jié)果出來前，這些藥物（如加替沙星或莫西沙星）只能做為細(xì)菌性腦膜炎的替代治療藥物。因此類藥物在新生兒和小兒中沒有研究，僅當(dāng)患兒對標(biāo)準(zhǔn)治療無效時(shí)可考慮應(yīng)用。CSF分流術(shù)后繼發(fā)細(xì)菌性腦膜炎，是否需要腦室內(nèi)注射給藥？ CSF分流術(shù)后感染的治療方法報(bào)道了很多種，但還沒有一項(xiàng)隨機(jī)、回顧性研究。CSF分流術(shù)后感染的抗菌治療原則一般與治療急性細(xì)菌性腦膜炎是一樣的。然而，對分流術(shù)后感染難于徹底清除或不宜拔管的患者，有必要通過腦室穿刺或分流器儲液池直接把抗菌藥注入腦室。美國食品藥品監(jiān)管局未批準(zhǔn)任何抗菌藥物用于腦室內(nèi)注射，適應(yīng)癥也

19、無法確切定義。腦室內(nèi)注射抗菌藥經(jīng)驗(yàn)使用劑量見表7，劑量和給藥間隔根據(jù)藥物CSF濃度調(diào)整。第1劑腦室內(nèi)注射給藥后，第2劑的用量可通過計(jì)算“抑菌系數(shù)”來確定。在第二次腦室內(nèi)注射給藥前，取CSF測定藥物谷濃度。“抑菌系數(shù)”即CSF中藥物谷濃度與致病菌對此藥物的MIC值的比值。為保障細(xì)菌清除，抑菌系數(shù)應(yīng)超過1020。盡管這不是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，抗菌藥物在CSF中濃度適宜，這種方法還是有道理的。（B-）如果患者分流術(shù)后的感染來自分流器（而非細(xì)菌的血性傳播），拔管是否是最佳治療方法？何時(shí)重新植管？ CSF分流術(shù)后感染的最佳治療方法應(yīng)是拔管（包括顱內(nèi)和部分皮下引流管），同時(shí)給予適當(dāng)?shù)目咕委?。分流術(shù)后感染引起的

20、腦室炎在置外引流管后好轉(zhuǎn)得更快些，并且引流管的存在可繼續(xù)治療腦積水，直至清除感染。如果體內(nèi)引流管不拔除則治愈率很低，因?yàn)樵S多致病菌都可以粘附在這些假體上，從而在抗菌治療中存活下來。分流管再植入的時(shí)間取決于致病菌的種類、置外引流管后CSF細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果并據(jù)此確定的感染嚴(yán)重程度，有時(shí)也取決于CSF生化結(jié)果。如果患者致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌，CSF常規(guī)正常，置外引流管后CSF細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，可以肯定拔管對治愈起了決定性作用，拔管后3天可重分流。如果致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌，CSF生化不正常，那么直到CSF細(xì)菌培養(yǎng)陰性，并且蛋白濃度低于200mg/dL，再進(jìn)行7天抗菌治療后可重分流。如果CSF細(xì)菌

21、培養(yǎng)陽性，應(yīng)繼續(xù)抗菌治療，直到連續(xù)10天細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性，再重分流。對于金黃色葡萄球菌感染，連續(xù)10天細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性可重分流。對于革蘭陰性桿菌，需用抗菌治療1014天，有時(shí)根據(jù)臨床病情變化延長療程。一些專家建議重分流術(shù)前應(yīng)先停藥3天并觀察是否徹底清除了感染。這種方法可以選擇，但不是每個(gè)患者都必需的。表7 腦室內(nèi)注射給藥推薦用量 抗菌藥物每日用量（mg）萬古霉素5201 慶大霉素182 妥布霉素520阿米卡星5503 多粘菌素B54 多粘菌素E10奎奴普丁/達(dá)福普汀25替考拉寧5405 注：尚無資料提供腦室內(nèi)注射抗菌藥物的確切劑量。1. 大多數(shù)研究應(yīng)用10mg或20mg；2. 一般嬰幼兒日劑量

22、12mg，成人48mg；3. 常用日劑量為30mg；4. 幼兒每日2mg；5. 一項(xiàng)研究中每4872小時(shí)給藥510mg。細(xì)菌性腦膜炎患者重復(fù)腰穿的指征有哪些？ 細(xì)菌性腦膜炎患者抗菌治療臨床效果較好時(shí)，再次的CSF分析以便證實(shí)細(xì)菌是否清除和腦脊液生化參數(shù)是否改善不是常規(guī)需要的。當(dāng)患者經(jīng)適當(dāng)?shù)目咕委?8小時(shí)后未見明顯臨床療效時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行CSF分析。尤其耐青霉素和頭孢菌素的肺炎鏈球菌腦膜炎，且接受地塞米松治療者更應(yīng)如此。新生兒革蘭陰性桿菌腦膜炎，必須重復(fù)腰穿以證實(shí)CSF中細(xì)菌清除效果，因?yàn)榭咕煶滩糠值赜蓹z查結(jié)果來決定。CSF分流術(shù)后感染患者，拔除體內(nèi)分流裝置后，可通過外引流管取得CSF進(jìn)行分析

23、，以確定抗菌治療和引流的效果。不同致病菌抗菌治療的療程如何？ 細(xì)菌性腦膜炎患者抗菌藥的療程更多是按經(jīng)驗(yàn)來定，而非臨床試驗(yàn)結(jié)果。我們推薦的方法見表8。需要強(qiáng)調(diào)的是這也并非標(biāo)準(zhǔn)方法，療程應(yīng)根據(jù)患者臨床效果而個(gè)體化。抗菌治療應(yīng)靜脈給藥，確保藥物在腦脊液中達(dá)到足夠的濃度。表8 細(xì)菌性腦膜炎不同致病菌的抗菌療程 致病菌療程（天）腦膜炎奈瑟菌7流感嗜血桿菌7肺炎鏈球菌1014無乳鏈球菌1421需氧革蘭陰性桿菌*21單核細(xì)菌增多性李斯德菌21注：新生兒療程應(yīng)更長些，CSF細(xì)菌培養(yǎng)陰性后再用2周，或總療程3周。  藥物半衰期與合理用藥 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院（210002）蔡明虹 談恒山 李金恒藥物半衰

24、期（t1/2）有稱生物半衰期與生物半效期，指血中藥物濃度下降一半時(shí)所需的時(shí)間。消除相半衰期是指藥物進(jìn)入末端相的藥物半衰期，通常用t1/2（一房室模型）、t1/2（二房室模型）t1/2（三房室模型）來表示。由于藥物消除相半衰期在合理用藥中的重要地位，其越來越被臨床醫(yī)師認(rèn)識、接納、重視。       1通過消除相半衰期可預(yù)知體內(nèi)藥物的變化軌跡11一次性用藥或長期用藥停藥后5個(gè)t1/2（指消除相半衰期以下同），藥物在體內(nèi)的濃度已消除 95% ，也就是說此時(shí)患者體內(nèi)的藥物濃度已基本消除，沒有特殊病理，生理等因素造成t1/2的明顯改變的話，就沒

25、有監(jiān)測血藥濃度的必要，如氨茶堿停藥3dt1/2（8±12h），地高辛停藥 10dt1/2(3651)h。若患者停藥時(shí)間小于5個(gè)半衰期突然發(fā)病，此時(shí)加用靜脈負(fù)荷用藥需注意用量，用藥速度不易過快，否則非常容易引起藥物的中毒。 12連續(xù)用藥達(dá)7個(gè)消除相t1/2，血藥濃度可達(dá) 99%穩(wěn)態(tài)。也就是說此時(shí)患者體內(nèi)的藥物濃度已基本達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。這時(shí)監(jiān)測血藥濃度，對長期用藥的患者來說，最具有價(jià)值。醫(yī)、藥工作者可根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果給患者調(diào)整一個(gè)比較理想的用藥方案。如某患者服氨茶堿0.1g，1次/ 8h，共 3d 后測得茶堿血濃度為6ug/ml，患者肝、腎功能穩(wěn)定，無增減用藥的話，即可改

26、用藥方案為氨茶堿0.2g，1次8h。若患者病情嚴(yán)重，多臟器衰竭，藥物品種用的較多，其中不乏有藥物相互作用的可能性，最好在用藥23個(gè)t1/2時(shí)即監(jiān)測血藥濃度，如此時(shí)血藥濃度已達(dá)治療范圍，說明患者 t1/2較長，用藥量偏大，需立即減量應(yīng)用，否則穩(wěn)態(tài)時(shí)會造成藥物中毒。等到藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)再復(fù)測一次血藥濃度，同時(shí)，測肝、腎功能，這樣可使醫(yī)藥工作者心中有數(shù)。如患者病情不穩(wěn)定，特別是肝、腎、心臟等功能變化較大，此時(shí)患者藥物半衰期往往處在動態(tài)變化之中，需隨時(shí)監(jiān)測血藥濃度，方可保證用藥方案的準(zhǔn)確性。2通過消除相半衰期確定給藥方案人類有許多疾病要求治療藥物在人體中的濃度波動在一個(gè)最佳的治療范圍內(nèi)，過高會導(dǎo)致不良反應(yīng)

27、的增加，甚至引起死亡，過低又不能起到較好的治療作用。例如降壓藥、解痙止喘藥、強(qiáng)心藥、抗癲癇藥等。這種情況就需要通過消除相半衰期來確定給藥方案。21超快速消除類（t1/21h）。此類藥物大多吸收快，消除亦快，不易在體內(nèi)蓄積，可多次應(yīng)用，如用藥不當(dāng)，亦可使血中藥物濃度偏低而達(dá)不到治療效果。如青霉素靜脈用藥，若靜滴時(shí)間過長，雖然體內(nèi)維持藥物濃度的時(shí)間較長，但達(dá)不到抑菌濃度（ MIC），療效差，還易引起細(xì)菌耐藥性。因此，此類藥物易快速進(jìn)入體內(nèi)，使血藥濃度升高而達(dá)治療目的，或可加大用藥量，使血藥濃度高出 MIC數(shù)倍，用沖擊治療的方法，使血中藥物較高濃度保持較長時(shí)間以達(dá)較好的療效。但必須注意的是血藥濃度并

28、非無限制的越高越好，要注意過高的、血藥濃度是否會引起患者藥物不良反應(yīng)，比如青霉素的腦膜刺激癥狀。因此，合理的用藥方案，必須兼顧。如青霉素可溶在100200ml液體中，根據(jù)用量的大小，0.51h滴完，如超劑量應(yīng)用，應(yīng)延長滴注速度或增加輸液量。對于免疫功能低下的患者，仍主張每日多次大劑量給藥的方法。 2.2快速消除類（t1/2=14h）。此類藥物吸收亦較快，消除偏快，也主張多次應(yīng)用。由于其消除快，往往易忽視一些藥物的體內(nèi)蓄積，長時(shí)間用藥會使毒性增加。如氨基糖苷類抗生素，隨著用藥時(shí)間的延長，其K21（室間轉(zhuǎn)運(yùn)速率常效）明顯延長，Vdss（穩(wěn)態(tài)后的分布容積）明顯增加，使谷濃度升高，說明組織中

29、有蓄積，故造成腎耳毒性增加，因此氨基糖苷類抗生素可用每日一次的用藥方案，即增加了血中藥物的峰濃度，加上其較長的 PAE，達(dá)到較好的殺菌效果，又降低了血中藥物的谷濃度，減少了毒副反應(yīng)的發(fā)生，使用藥更安全合理。2.3中速消除類 （t1/2=48h）。此類藥物理主張 34次/d的給藥方案，最好1次/ 6h或1次/ 8h，使血藥峰谷濃度波動在最小范圍中，一方面比較安全，另一方面可減少晚上到次日晨由于服藥時(shí)間長引起血藥濃度下降而造成疾病的復(fù)發(fā)，如氨茶堿、撲癇酮等。但如此服藥往往會影響患者的休息，為此這類藥物的緩釋片是發(fā)展的方向，如茶堿緩釋片優(yōu)喘平，葆樂輝等，它們可使血中濃度維持 12h及 24h，每日僅

30、需服2次（1次/ 12h ）及1次即可。2.4慢速消除類（t1/2 =812h）。此類藥物主張 23次/d 的給藥方案，最好為1次/8h或1次/ 12h。如戊丙酸鈉、硝苯吡啶。由于病人長期服藥，仍感 23次/d 的服藥方法不便，為此，這類藥物的緩釋片也不少，如德巴金為丙戊酸鈉的緩釋片，可維持血藥濃度24h，伲福達(dá)為硝苯地平控釋片，可維持血藥濃度 1224h 。25超慢速消除類（t1/2>24h）。此類藥物可1次/ d或數(shù)日一次服用，但前者優(yōu)于后者，因?yàn)?次/d服藥劑量往往比 1次/隔日服藥劑量小一倍，其血中藥物濃度波動范圍要小的多，且每天定時(shí)定量服藥，這樣更安全，也比較符合人體的生理規(guī)律

31、，如地高辛（t1/2=3651h），利維愛（t1/2=48h）等。26非線性動力學(xué)類。此類藥物t1/2隨劑量的變化而變化，變化情況往往因人而易，用藥劑量較難掌握。若長期應(yīng)用最好在血藥濃度監(jiān)測下調(diào)整用藥方案，在接受治療濃度時(shí)最好小劑量的增加服藥量，以防血藥濃度突然升高而中毒，如苯妥英鈉等。3靈活掌握消除相半衰期31 t1/2與 PAE由于?-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，氟喹諾酮類藥物大多t1/2較短，以往多為23次d的用藥法。近年來，人們對抗菌藥物 PAE認(rèn)識不斷深入，認(rèn)為給藥間隔時(shí)間可根據(jù)藥物濃度 >MIC或 MBC的時(shí)間加上 PAE的持續(xù)時(shí)間來確定。因此 PAE已成為合理用藥中的一個(gè)重要參數(shù)

32、。由于 PAE的長短與藥物劑量（濃度）呈依賴性；與抗菌活性成正比關(guān)系；與患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)有直接的關(guān)系，因此不同類型的藥物其 PAE長短不同，如氨基糖苷類及喹諾酮類抗生素 PAE要比內(nèi)酰胺類抗生素更強(qiáng)、時(shí)間更長、更適合1日1次的給藥方案。一般認(rèn)為氨基苷類峰值濃度與最低抑菌濃度MIC比值為 510為最佳，每日一次的用藥法比每日多次用藥方法安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理，提高了藥物的價(jià)值效應(yīng)。氟喹諾酮類藥物在安全用藥的前提下盡可能采用大劑量用藥，每日一次的用藥方法比多次用藥更為安全，但應(yīng)注意多數(shù)氟喹諾酮類藥物殺菌作用的量效關(guān)系呈雙相變化，即藥物有一最強(qiáng)殺菌濃度，高于此濃度時(shí)，藥物殺菌活性反而隨濃度增加而減弱。青霉素類抗生素一般主張12次d沖擊療法。 32影響 t1/2的生理因素；影響 t1/2的主要生理因素為年齡，隨著年齡的增長 t1/2會明顯延長，隨著用藥時(shí)間的延長，老年人對低濃度有一定耐受性，但對過高的濃度又比較敏感，易出現(xiàn)中毒，也就是治療窗變窄。此時(shí)，對于安全范圍本身就比較小的藥物最為安全的辦法就是使血藥濃度波動在治療的下線，波動范圍越小越好。如地高辛 0.125mg ，1次/d的用藥方案不