抗乙肝病毒核苷類藥物比較

1、抗乙肝病毒核苷（酸）類藥品比較第1頁背 景 介 紹 抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物結構、藥代動力學比較抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物療效及不良反應比較抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物耐藥管理特殊人群治療抗乙肝病毒治療核苷（酸）類藥物選擇抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物小結第2頁背景介紹HBV 感染是當前全球發(fā)病率和病死率均較高重要公共衛(wèi)生問題。當前臨床上治療乙肝病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類抗乙肝病毒藥品。干擾素類藥品需要注射給藥，不良反應顯著，有很多絕對和相正確禁忌癥。如不適合肝功效失代償者。核苷（酸）類藥品已成為各國指南推薦一線用藥。經過反抗乙肝病毒核苷（酸）類藥品療效，不良反應，耐藥問題比較，為臨床應用

2、時藥品選擇提供參考。第3頁一、結構分類 嘧啶類拉米夫定嘌呤類（無環(huán)磷酸鹽類）嘌呤類（L型核苷類）第4頁二、藥代動力學比較LAMLdTADVETVTDFTAF體內活性成份拉米夫定三磷酸鹽替比夫定三磷酸鹽阿德福韋二磷酸恩替卡韋三磷酸鹽替諾福韋雙磷酸鹽二磷酸替諾福韋達峰時間（h）11-40.58-40.5-1.51-20.48生物利用度（%）80-855925半衰期（h）5-71412151032代謝去除均不是CYP450酶系統(tǒng)底物，抑制劑或誘導劑，主要經過腎臟去除。CYP3A4第5頁LAMLdTADVETVTDFTAF使用方法用量100mg1/日600mg1/日10mg1/日0.5-1mg1/日3

3、00mg1/日25mg1/日食物對口服吸收影響餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可空腹服用（餐前或餐后最少2h）與食物同服與食物同服進食造成吸收延緩 CmaxAUC生物利用度可增大約40%隨高脂肪餐給與，暴露量增加65%第6頁三、療效比較短期治療（48-52周）HBeAg陽性HBV DNA轉陰率ALT復常率HBsAg轉陰率LAM36-4441-720-1LdT60770.5ETV67682ADV13-2148-540TDF76683長久治療（2到8年）LAM58LdT56701.3ETV94805ADV5577TDF9813LdT 抗病毒活性優(yōu)于 LAMADV抗病毒效力相對較低，且起效慢ETV

4、、TDF屬于強效抗病毒藥品1 中華醫(yī)學會肝病分會，慢性乙型肝炎防治指南（更新版）第7頁核苷類藥物LAMLdTETV核苷酸類藥物ADVTDFTAF核苷類藥品和核苷酸類藥品分子結構和分子量大小不一樣，所以腎臟對兩類藥品去除率也不一樣四、不良反應比較第8頁核苷酸類藥品治療相關腎臟損傷及骨病發(fā)生機制腎小管分泌腎近曲小管細胞腎小球濾過基底外層膜頂膜血尿核苷酸核苷X肌酐去除率(CrCl)腎小球濾過率(GFR)MRP-4MRP-4：多藥耐藥相關轉運蛋白-4OAT-1,3：有機陰離子轉運蛋白-1,3OAT-1,3基底膜轉運蛋白頂膜轉運蛋白近曲小管是核苷酸類藥品造成相關腎損傷早期受累部位腎小管轉運蛋白完成一次主

5、動轉運需消耗大量ATP，所以線粒體毒性造成轉運蛋白功效異常可使核苷酸類藥品聚集在腎近曲小管1核苷酸類藥品發(fā)生腎損傷普通早期以腎小管損傷為主，后期發(fā)生腎小球損傷，可出現eGFR下降2AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct., 3297-3304.寧玲, 等. 臨床肝膽病雜志, , 32(5):981-985.第9頁攝入血3Vit D3PTH甲狀旁腺激素(PTH)骨鈣素活性維生素(Vit D3)成纖維細胞生長因子-23(FGF-23)(-)尿骨當核苷酸類藥品引發(fā)腎功效受累時，腎小管對磷重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不停釋放入血，最

6、終造成骨礦化平衡破壞，骨密度下降核苷酸類藥品治療相關腎臟損傷及骨病發(fā)生機制Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. Mar;47(6)730-737.藥品上市時間指南推薦不良反應ADV長久用藥患者應警覺腎功效不全和低磷性骨病，尤其是范可尼綜合征發(fā)生TDF一線長久用藥患者應警覺腎功效不全和低磷性骨病發(fā)生第10頁 NAs相關范可尼綜合征主要見于ADV治療患者，在TDF治療患者中也有少許個案報道。就發(fā)生時間而言，范可尼綜合征多發(fā)生于ADV或TDF治療4年以上患者。大部分患者在將抗病毒治療藥品由ADV或TDF換用ETV等后病情可緩解。1 朱菡, 等. 阿德福韋酯致范可

7、尼綜合征2例分析J. 中華肝臟病雜志,23(4):302-303.2 Hwang HS et al . Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. epatology,62(4):1318-1320.3Vigano M, Brocchieri A, Spinetti A, et al. Tenofovirinduced fanconi syndrome in chronic hepatitis B monoin

8、fected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ. J Clin Virol,61(4):600-603.第11頁TAFTAF是依賴RNADNA聚合酶抑制劑，是替諾福韋(TFV)前藥。1 Murakami E，et a1Antimicrob Agents Chronicle，59(6)：35633569TAF經過肝攝取轉運蛋白以及被動擴散進入肝細胞后，被羧酸酯酶1 (CESl)水解，轉換成TFv，而起到抑制病毒復制作用，因為CESl在肝臟中是高表示，所以TAF對抑制乙肝病毒復制含有一定靶向作用1。第12頁TAF半衰期比TDF顯著

9、延長，只需不到1/10劑量即可抗病毒。血漿中TAF代謝釋放TFV濃度更低，腎小管TFV暴露也更低，大大提升了TAF腎臟安全性，降低了基于腎小管損害而發(fā)生低磷骨病風險。第13頁Agarwal K等人進行期臨床試驗中，將873名HBeAg-e陽性患者隨機分為兩組TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBV DNA29IU/mL64%67%48周ALT正常72%67%96周HBV DNA29IU/mL73%75%1Agarwal K, et al. Journal of Hepatology. ;66 (suppl 1):S478另一項試驗中，425名HBeAg-e陰性患者隨機分為兩組TAF(

10、25mg)TDF(300mg)48周HBV DNA29IU/mL83%75%96周HBV DNA29IU/mL90%91%因為TAF在藥代動力學和藥效學上優(yōu)點，使得其給藥劑量遠遠低于TDF，所以，同屬于核苷酸類TAF安全性較高，對腎和骨骼毒性較小。第14頁藥品推薦 CHINA對于已經存在腎臟疾患及其高危風險CHB患者，應盡可能防止應用ADV或TDF對于存在腎損害風險CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療 EASL需接收治療HBsAg陽性透析患者推薦使用ETV或TAF治療 AASLD腎功效不全或含有骨病風險患者推薦使用ETV或TAF治療指南關于存在腎損傷風險患者接收核苷類似物治療推薦意見Euro

11、pean Association for the Study of the Liver.J Hepatol. Aug;67(2)370-398.Terrault NA,et al.Hepatology. Apr;67(4)1560-1599.中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南().中國肝臟病雜志.;7(3):1-18.第15頁既往核苷類似物暴露患者，推薦TAF患者eGFR50 ml/min時，ETV應調整劑量；肌酐去除率（CrCl）15ml/min成人或青少年（年紀12歲以上或體重最少35kg）, 或CrCl15ml/min接收透析患者，使用TAF無需調整劑量。

12、肌酐去除率15mL/min或腎臟透析患者不提議服用TAFEASL指南不推薦TDF治療骨病、腎功效不全患者European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. Aug;67(2)370-398.EASL1更新：針對一些特殊人群，優(yōu)選ETV或TAF，而不是TDF*年紀60歲骨病長久使用激素或其它降低骨密度藥品有脆性骨折史骨質疏松腎功效改變*eGFR60 ml/min/1.73m2尿白蛋白30mg或中度蛋白尿低磷血癥(2.5mg/dl)透析123第16頁乳酸酸中毒 NAs相關乳酸酸中毒根本原因是NAs相關線粒體損傷，截止當前抗HBVNA

13、s相關乳酸酸中毒報道僅見ETV或LdT單藥治療個案報道或NAs聯合治療個案報道，總體發(fā)生率極低。，但如不及時發(fā)覺與處理有可能引發(fā)較為嚴重臨床后果。第17頁周圍神經病及肌損傷 起，不停相關于LdT相關周圍神經病病例報道，相關研究提醒在LdT單藥治療患者中1%患者出現周圍神經病表現，而在LdT + pegIFN聯合治療患者中有15.7%患者出現相關表現1。所以應該防止使用LdT與IFN制劑聯合治療方案進行抗HBV治療。 據Matthew等報道，約0.5%LdT治療患者出現肌病2。肌病患者可表現為肌無力與肌痛等，肌肉活檢可有肌炎等表現，換用ETV等其它NAs，病情可緩解。國內偶有LdT治療出現橫紋肌

14、溶解病例報道3。1 Goncalves J, Laeufle R, Avila C. Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the Novartis global databaseJ. J Hepatol,50:S329-S330.2 WANG M, DA Y, CAI H, et al. Telbivudine

15、 myopathy in a patient withchronic hepatitis BJ. Inter J Clin Pharm,34(3):422-425.3 曾俊濤, 陳靜, 郭峰. 替比夫定致橫紋肌溶解癥一例J. 海南醫(yī)學,21(23):133.第18頁藥品上市時間指南推薦不良反應LAM1999肌損傷LdT有個案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒報道，本品與IFN-類適用時可致周圍神經病，應列為禁忌ETV一線嚴重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒匯報ADV長久用藥患者應警覺腎功效不全和低磷性骨病，尤其是范可尼綜合征發(fā)生TDF一線長久用藥患者應警覺腎功效不全和低磷性骨病發(fā)生TAF一線海外受試者中

16、發(fā)覺頭痛，惡心，疲勞核苷和核苷酸類藥品不良反應總結第19頁核苷和核苷酸類藥品耐藥是一個極為主要問題，一旦患者發(fā)生耐藥，會增加發(fā)生肝功效失代償和肝細胞癌風險，增加長久治療醫(yī)療成本臨床試驗數據顯示：LAM：1年耐藥率24% 5年耐藥率70%LdT : 2年 HBeAg 陽性 25% HBeAg 陰性 11%ADV ：5年 HBeAg 陽性 42% HBeAg 陰性 29%ETV： 3年 日本 1.7% 香港 1.2%TDF: 2次期臨床試驗結果，單藥治療3年，未檢測到相關耐藥位點突變TAF: 期臨床試驗，用藥3年無耐藥發(fā)生五、核苷（酸）類藥品耐藥率比較第20頁LAMLdTADVTDFETV一個耐藥

17、位點突變高耐藥屏障藥品交叉耐藥三個耐藥位點突變交叉耐藥可降低藥品耐藥基因屏障，如LAM耐藥患者，僅需再出現一個位點突變即可對ETV耐藥。第21頁第22頁六、特殊人群應用LAMLdTADVETVTDF妊娠分級CBCCBCHINA EASLAASLD備注TAF在孕婦中使用因未進行研究缺乏數據支持妊娠患者第23頁兒童患者藥品推薦備 注 CHINA211歲也可選取ETV治療1217歲可選取ETV或TDF治療 EASL2歲以上可選取ETV，LAMTDF獲批用于12歲以上兒童 AASLD2歲以上可選取ETV，LAMTDF獲批用于12歲以上兒童TAF安全性缺乏數據第24頁小 結LAMLdTADVTDFETV

18、TAF指南推薦不良反應乳酸酸中毒周圍神經病腎損傷骨病范可尼綜合癥腎損傷骨病乳酸酸中毒腎損傷患者妊娠分級CBCBC兒童用藥使用方法餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可與食物同服提升生物利用度40%空腹（前后2h） 進食造成吸收延緩 Cmax、AUC需隨食物服用第25頁1.Hwang HS, Park CW, Song MJ. Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. Hepatology, , 62 (4) :

19、1318-1320.2. Murakami E，Wang T，Park Y，et a1Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapyJAntimicrob Agents Chronicle，59(6)：35633569.3. Buti M, Gane E, Seto WK, et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg- negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3,non-inferiority trialJ. Lancet Gastroenterol Hepatol, ,