慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實(shí)驗(yàn)室檢查

慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實(shí)驗(yàn)室檢查自然史感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染者中，分別有90%和25%～30%將開(kāi)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%開(kāi)展為慢性感染。我國(guó)感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。嬰幼兒期感染的自然史一般可人為劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫去除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期。免疫耐受期：血清和陽(yáng)性，水平高〔通常>200000〕，正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展29。免疫去除期：血清載量>2000，持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，局部可開(kāi)展為肝硬化和肝衰竭。低(非)復(fù)制期：血清陰性、抗陽(yáng)性，水平低或檢測(cè)不到〔<2000〕，正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。在開(kāi)展為明顯肝病之前出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。再活動(dòng)期：大約515%非活動(dòng)期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為陰性，抗陽(yáng)性，中到高水平復(fù)制(>20000)，持續(xù)或反復(fù)異常，成為陰性慢性乙型肝炎30。也可再次出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)。并非所有感染者都經(jīng)過(guò)以上4個(gè)期。青少年和成年時(shí)期感染，多無(wú)免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫去除期。自發(fā)性血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫去除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40歲、升高、基因A型和B型者發(fā)生率較高28,。血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生去除32。有研究顯示，消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測(cè)出。消失時(shí)患者超過(guò)50歲，或已經(jīng)開(kāi)展為肝硬化，或合并或感染，盡管開(kāi)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險(xiǎn)因素包括宿主〔年齡大、男性、發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)大于40歲、持續(xù)升高〕，病毒〔>2000〕、持續(xù)陽(yáng)性38、基因型C、合并、或感染〕，以及環(huán)境〔酒精和肥胖〕。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%非肝硬化感染者的年發(fā)生率為0.5%～1.0%35。肝硬化患者年發(fā)生率為3%～6%40-42。發(fā)生、肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)。較低的水平常反映宿主對(duì)復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對(duì)于陰性、低水平〔?2000〕、B或C基因型感染患者，高水平〔≥1000〕增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全說(shuō)明。大量研究說(shuō)明，不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷48,49。可通過(guò)自身、等多種蛋白成分，通過(guò)干擾樣受體〔，)、維甲酸誘導(dǎo)基因(，)兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來(lái)抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞()、漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞()在外周血中頻數(shù)低，存在成熟障礙，產(chǎn)生的能力明顯降低，機(jī)體直接去除病毒和誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒去除。特異性免疫應(yīng)答在去除中起主要作用50。1類分子限制性的8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)和復(fù)制51。慢性感染時(shí)，特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，持續(xù)復(fù)制52。實(shí)驗(yàn)室檢查〔一〕血清學(xué)檢測(cè)血清學(xué)標(biāo)志物包括、抗、、抗、抗和抗。陽(yáng)性表示感染；抗為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗陽(yáng)性多見(jiàn)于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗總抗體主要是抗，只要感染過(guò)，無(wú)論病毒是否被去除，此抗體多為陽(yáng)性。在陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗抗體的定量對(duì)聚乙二醇干擾素〔〕和核苷〔酸〕類似物〔〕治療的療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值53,54。血清定量檢測(cè)可用于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后9,55,56。為了解有無(wú)與同時(shí)或重疊感染，可進(jìn)展感染標(biāo)志物的檢測(cè)〔二〕、基因型和變異檢測(cè)1．定量檢測(cè)：主要用于判斷慢性感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反響()法。2．基因分型和耐藥突變株檢測(cè)：常用的方法有：〔1〕基因型特異性引物聚合酶鏈反響〔〕法；〔2〕基因序列測(cè)定法；〔3〕線性探針?lè)聪螂s交法?！踩成锘瘜W(xué)檢查1.血清和：血清和水平可局部反映肝細(xì)胞損傷程度，但特異性不強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時(shí)的升高鑒別。2.血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)展性升高，每天上升≥1倍正常值上限()，且有出現(xiàn)膽紅素升高與和下降的別離現(xiàn)象。3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置〔<1〕。4.凝血酶原時(shí)間()及凝血酶原活動(dòng)度()：是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值()表示，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值。5.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶〔〕：正常人血清中主要來(lái)自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎及肝硬變失代償時(shí)僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時(shí)可以顯著升高。6.血清堿性磷酸酶〔〕經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)展排泄。所以當(dāng)產(chǎn)生過(guò)多或排泄受阻時(shí)，均可使血中發(fā)生變化。臨床上常借助的動(dòng)態(tài)觀察來(lái)判斷病情開(kāi)展，預(yù)后和臨床療效。7.總膽汁酸〔〕：安康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝就會(huì)出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會(huì)升高。8.膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價(jià)值。9.甲胎蛋白()：血清及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)