制藥工業(yè)基礎(chǔ)知識課件

制藥工業(yè)基礎(chǔ)知識講座二00六年八月制藥工業(yè)基礎(chǔ)知識一、GMP簡介

二、制藥廠總體規(guī)劃要求

三、化學(xué)制藥技術(shù)簡介

四、生物制藥技術(shù)簡介

五、中藥工業(yè)化生產(chǎn)

六、片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)

七、注射劑生產(chǎn)工藝技術(shù)

八、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

一、GMP簡介

1.1GMP的定義1.2實施GMP的目的1.3GMP認證程序1.2實施GMP的目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥的安全有效。同時也是為了保護藥品生產(chǎn)企業(yè)，強化藥品監(jiān)督管理。GMP使藥品生產(chǎn)企業(yè)有法可依，有法必依，執(zhí)行GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)生存和發(fā)展的基礎(chǔ)。GMP也使藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有了依據(jù)，監(jiān)督有法可依。

1.3GMP認證程序

藥品認證:藥品關(guān)系人命安危，因此藥品認證屬于安全認證，是一種強制認證。GMP認證機構(gòu)：國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)全國藥品GMP認證工作；負責(zé)對藥品GMP檢查員的培訓(xùn)、考核和聘任；負責(zé)國際藥品貿(mào)易中藥品GMP認證工作。其具體辦事機構(gòu)為國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心。GMP認證程序：藥品GMP的認證程序是按照職責(zé)與權(quán)限依次進行。認證申請和資料審查→制訂現(xiàn)場檢查方案→現(xiàn)場檢查→檢查報告的審核→認證批準二、制藥廠總體規(guī)劃要求2.1廠房選址2.2廠區(qū)劃分2.3整體布局的原則2.4潔凈廠房2.5制藥車間空氣凈化2.6潔凈室空調(diào)凈化措施2.7凈化方案2.8制藥工藝用水生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備2.2廠區(qū)劃分制藥廠主要由以下系統(tǒng)組成：1、主要生產(chǎn)車間（制劑生產(chǎn)車間、原料藥生產(chǎn)車間）；2、輔助生產(chǎn)車間（機修車間、儀表車間等）；3、倉庫（原料、輔料、包裝材料、成品庫等）；4、動力設(shè)施（鍋爐房、壓縮空氣站、變電所、配電房）；5、公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等）；6、環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化等）；7、全廠性管理設(shè)施和生活設(shè)施（廠部辦公樓、中心化驗室、藥物研究所、計量站、動物房、食堂、醫(yī)院等）8、運輸、道路設(shè)施（車庫、道路等）。

規(guī)劃設(shè)計時應(yīng)把上述管理系統(tǒng)和生產(chǎn)功能劃分為行政區(qū)、生活區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、輔助區(qū)進行布置。要從整體上把握這四個區(qū)的功能，分區(qū)布置合理，四個區(qū)域既不相互影響、人流、物流分開，又要保證相互便于聯(lián)系，服務(wù)以及生產(chǎn)管理。

A、下風(fēng)原則。潔凈區(qū)、辦公區(qū)、生活區(qū)應(yīng)放置于該地區(qū)主風(fēng)向的上風(fēng)處，產(chǎn)生有害氣體、粉塵的生產(chǎn)區(qū)、輔助生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置于下風(fēng)處。B、方便輸送、有利生產(chǎn)的原則。C、物流管線、輸變電線路、通訊線路等統(tǒng)籌規(guī)劃原則。D、因地制宜，結(jié)合廠區(qū)地形、地貌，并節(jié)約用地的原則。E、考慮工廠的發(fā)展，使近期建設(shè)與遠期發(fā)展相結(jié)合的原則。2.3整體布局的原則2.4潔凈廠房潔凈廠房是對空氣潔凈度有一定要求的廠房。潔凈廠房和其他工業(yè)廠房的顯著區(qū)別在于潔凈廠房是有一定潔凈度要求的車間。它除了具有一般工業(yè)廠房的建筑特點外，還必須滿足潔凈廠房的要求。制藥業(yè)與其它行業(yè)潔凈廠房的區(qū)別在于，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房是以微粒和微生物兩者為控制對象，而電子、航天、精密機械等行業(yè)潔凈廠房只控制微粒。

潔凈廠房可以分為潔凈生產(chǎn)區(qū)、潔凈輔助區(qū)和潔凈動力區(qū)三個部分。潔凈生產(chǎn)區(qū):是潔凈廠房的核心部分，產(chǎn)區(qū)內(nèi)布置有各級別潔凈室，通常認為經(jīng)過吹淋室或氣閘室后便進入了潔凈生產(chǎn)區(qū)。潔凈動力區(qū):包括凈化空調(diào)機房、純水站、氣體凈化站、變電站和真空吸塵泵房等。

潔凈輔助區(qū):包括人凈、物凈和生活用房及管道技術(shù)夾層。其中人凈有洗潄間、更換衣鞋及吹淋室；物凈有粗凈化和精凈化兩個準備間以及可能的物料通道；生活用房有餐室、休息室、飲水室、雜物和雨具存放室以及潔凈廁所等。車間環(huán)境參數(shù)：⑴室內(nèi)溫濕度。我國GMP要求，潔凈區(qū)一般控制溫度為22-24℃，相對濕度為45%-60%，吸濕性強的無菌藥物的生產(chǎn)和分裝采用局部低濕工作臺；控制區(qū)一般控制溫度在18-28℃，相對濕度為50%-65%。⑵潔凈室換氣次數(shù)。我國GMP一般情況下要求的換氣次數(shù):潔凈度1萬級的為≥25次/h，潔凈度10萬級的為≥15次/h。垂直層流的100級潔凈室，房間斷面風(fēng)速≥0.25m/s；水平層流的100級潔凈室，房間斷面風(fēng)速≥0.35m/s。一般情況下盡可能在萬級或10萬級環(huán)境內(nèi)，用局部層流方式來達到百級的要求。

⑶潔凈室壓力。根據(jù)我國《潔凈廠房設(shè)計規(guī)劃》規(guī)定，潔凈室與鄰室的壓差應(yīng)不小于4.9Pa，潔凈室與室外的壓差不應(yīng)小于9.81Pa。在無菌制劑的作業(yè)區(qū)內(nèi)更衣室和潔凈走廊，以及具有不同生物潔凈等級的無菌操作室，按無菌等級的高低依次相連。彼此相連的房間，按潔凈等級應(yīng)依相差4.9Pa以上壓差，壓差偏小，根本無法防止強風(fēng)時產(chǎn)生縫隙滲透或開關(guān)門時產(chǎn)生壓差變化；壓差過大，開門往往比較困難，比較理想的辦法是在保持合理壓差的同時采用氣閘室。

⑷青霉素等藥品的特殊措施。青霉素類抗生素屬于微量也會引起過敏反應(yīng)的藥物，因此規(guī)定，青霉素類制劑與非青霉素類制劑操作室不能共用空調(diào)系統(tǒng)，以防止交叉污染。

2.6潔凈室空調(diào)凈化措施空調(diào)措施包括：制冷措施，熱、濕處理措施，送風(fēng)措施。全室凈化與局部凈化相結(jié)合：是目前應(yīng)用最廣的凈化處理方式，這是潔凈技術(shù)發(fā)展中產(chǎn)生的凈化方式，它既能保證室內(nèi)具有一定潔凈度，又能在局部區(qū)域?qū)崿F(xiàn)高潔凈度環(huán)境，從而達到既滿足生產(chǎn)對高潔凈度環(huán)境的要求，又節(jié)約能源的雙重目的。

2.8制藥工藝用水生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備制藥工業(yè)用水分為非工藝用水和工藝用水兩大類非工藝用水（自來水或水質(zhì)較好的進水）：是指主要用于產(chǎn)生蒸汽和冷卻、洗滌等的用水。工藝用水：是指藥品生產(chǎn)過程中使用的水，包括飲用水、純化水和注射用水。純化水：是使用經(jīng)過濾、吸附預(yù)處理的飲用水，采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜方法制得的水，未含有任何附加劑。注射用水：是用于制備注射劑的水。

純化水的制備流程離子交換法制備純水設(shè)備三、化學(xué)制藥技術(shù)簡介3.1化學(xué)制藥技術(shù)研究的對象3.2

化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝3.3

藥物工藝路線的評價與選擇技術(shù)3.4

單元反映的次序安排3.5

最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù)3.6

催化技術(shù)第二階段為中試放大研究（習(xí)稱中試放大或中試），是確定藥物生產(chǎn)技術(shù)的最后一個環(huán)節(jié)，既把實驗室研究中所確定的工藝路線和工藝條件，進行工業(yè)化生產(chǎn)的考察、優(yōu)化，為生產(chǎn)車間的設(shè)計、施工安裝、“三廢”處理和中間體監(jiān)控，制訂各步產(chǎn)物的質(zhì)量要求和工藝操作規(guī)程等提供數(shù)據(jù)和資料，并在車間試生產(chǎn)若干批號后，制定出生產(chǎn)工藝規(guī)程。3.3藥物工藝路線的評價與選擇技術(shù)從理論上講，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑，它們各有特點。通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。至于哪條路線更適合當?shù)氐那闆r，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案。在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位，通過工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟、有效的生產(chǎn)工藝路線。

藥物合成步驟、操作方法、收率。最佳合成路線：是合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，總收率較高。一般來說，藥物或有機化合物的合成方式主要有兩種，即直線型合成和匯聚型合成。若將A、B、C、D、E和F連結(jié)成化合物ABCDEF，采用直線型合成，那么至少需要經(jīng)過下列5步反應(yīng)?？偸章适歉鞑椒磻?yīng)收率的乘積。假設(shè)每步反應(yīng)收率為90%，則總收率是（0.9）5×100%=59%。

如果采用匯聚型方式合成，一個可能的方法是先合成單元ABC和DEF，再將它們結(jié)合成ABCDEF：

假設(shè)每步收率仍為90%，則總收率是（0.9）3×100%=73%因此，要提高總收率，就要減少直線型反應(yīng)，采用匯聚型方式，先單獨制成大致相等的兩個部分，然后再把這兩個部分連接起來。而且在匯聚合成中，如果偶然損失一個批號的中間體，也不至于影響整個合成過程的進展?？傊搪肪€的合成可使用直線型方式，而長路線合成則以匯聚型方式結(jié)合使用直線型方式為佳。

3.4單元反應(yīng)的次序安排在同一條合成路線中，有時其中的某些單元反應(yīng)的先后順序可以顛倒，而最后都得到同樣的產(chǎn)物。這時，就需要研究單元反應(yīng)的次序如何安排最為有利。安排不同，所得中間體就不同，反應(yīng)條件和要求以及收率也不同。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元放在前頭，把收率高的放在后頭。在考慮合理安排工序次序的問題時，應(yīng)盡可能把價格較貴的原料放在最后使用，這樣可降低貴重原料的單耗，有利于降低生產(chǎn)成本。最佳的安排要通過實驗和生產(chǎn)實踐的驗證。需要注意，并不是所有單元反應(yīng)的合成次序都可以交換，有的單元元反應(yīng)經(jīng)前后交換后，反而較原工藝路線的情況更差，甚至改變了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。所以要根據(jù)具體情況安排操作工序。3.5最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù)在設(shè)計和選擇了較為合理的合成路線后，接下來的工作就是進行生產(chǎn)工藝條件研究。藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機組合應(yīng)用。因此，工藝路線中各個化學(xué)單元反應(yīng)的優(yōu)劣直接影響工藝路線的先進性與可行性。制藥工藝要求原料價廉易得，反映時間短，操作簡便，收率高，產(chǎn)品純度高，“三廢”污染少，污染物易綜合利用或無害化處理等。

工藝路線的研究一般要經(jīng)過實驗室小試階段、中試放大階段、大生產(chǎn)階段的研究。對每一步反應(yīng)條件進行探索和優(yōu)化以獲得最佳反應(yīng)條件，同時也為制藥工程設(shè)計提供有力的實驗數(shù)據(jù)。要獲得最佳反應(yīng)條件，需要研究反應(yīng)物分子的變革及過程，既要弄清反應(yīng)過程的內(nèi)因，又要搞清楚影響它們的外因。3.6催化技術(shù)

在藥物合成中估計有80%-85%的化學(xué)反應(yīng)雖然能進行,但反應(yīng)速度慢,時間長,收率低,無法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用,一旦在這些反應(yīng)中應(yīng)用催化技術(shù),可使反應(yīng)加速,反應(yīng)時間和周期縮短,反應(yīng)收率提高。因此，催化技術(shù)的研究和應(yīng)用已經(jīng)成為化學(xué)合成領(lǐng)域里的一個重要前沿?；瘜W(xué)藥物的制備中常見的催化技術(shù)有酸堿催化、酶催化等。催化劑：在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，當加入某種物質(zhì)后能改變化學(xué)反應(yīng)的速度，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無變化，加入的這種物質(zhì)稱之為催化劑。有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng)。催化劑使用反應(yīng)速度加快時，稱為正催化作用；使反應(yīng)速度減慢時，稱為負催化作用。負催化作用的應(yīng)用比較少。

衡量催化劑質(zhì)量的三大指標，主要是指它的活性、選擇性和穩(wěn)定性。一種良好的催化劑必須具備高活性、高選擇和高穩(wěn)定性?；钚裕捍呋瘎┑幕钚跃褪谴呋瘎┑拇呋芰?；它是評價催化劑的好壞的重要指標。在工業(yè)上，常用單位時間內(nèi)單位質(zhì)量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得的產(chǎn)品的量來表示。例如，在接觸法生產(chǎn)硫酸時，24h生產(chǎn)1000kg硫酸需要催化劑100kg，則活性A為：選擇性：催化劑對復(fù)雜反應(yīng)有選擇地發(fā)生催化作用的性能，稱為催化劑的選擇性。催化劑并不是對熱力學(xué)所允許的所有化學(xué)反應(yīng)都能起催化作用，而是特別有效地加速平行反應(yīng)或串聯(lián)反應(yīng)中的一個反應(yīng)。穩(wěn)定性：催化劑的穩(wěn)定性通常以壽命表示，指催化劑在使用條件下維持一定活性水平的時間（單程壽命），或者每次下降后再生而又恢復(fù)到許可活性水平的累計時間（總壽命）。催化劑的穩(wěn)定性包括對高溫?zé)嵝?yīng)的耐穩(wěn)定性，對摩擦、沖擊、重力作用的機械穩(wěn)定性和對毒質(zhì)毒化作用的抗毒穩(wěn)定性。

四、生物制藥技術(shù)簡介4.1生物制藥概念及分類4.2抗生素簡介4.3生化藥品簡介4.4生物制品簡介4.1生物制藥概念及分類生物制藥：是利用生物體或生物過程在人為設(shè)定的條件下生產(chǎn)各種生物藥物的技術(shù).生物藥物：是指運用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，利用生物體，生物組織、體液或其代謝產(chǎn)物（初級代謝產(chǎn)物和次級代謝產(chǎn)物），綜合應(yīng)用化學(xué)、生物技術(shù)、分離純化工程和藥學(xué)等學(xué)科的原理與方法加工、制成的一類用于預(yù)防，治療和診斷疾病的物質(zhì)。

生物藥物的分類：1、按照藥物的化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性分類：氨基酸類藥物及其衍生物、多肽和蛋白質(zhì)類藥物、酶類藥物、核酸及其降解物和衍生物、多糖類藥物、脂類藥物、維生素與輔酶。2、按原料來源分類：人體組織來源的生物藥物、動物組織來源的生物藥物、微生物來源的生物藥物、植物來源的生物藥物、海洋生物來源的生物藥物。3、按功能用途分類：治療藥物、預(yù)防藥物、診斷藥物、其他用途藥物。

生物藥物的范疇：生物藥物包括從動物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。因而生物藥物涵蓋了抗生素、生化藥品、生物制品等范疇。4.2抗生素簡介

抗生素是來源于微生物，利用發(fā)酵工程生產(chǎn)的一類主要用于治療感染性疾病的藥物。自從青霉素正式投入工業(yè)化生產(chǎn)以來，已有100多種抗生素進入商業(yè)化生產(chǎn)，為人類的防病治病做出了重要的貢獻。抗生素：抗生素是生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的、在低微濃度下能選擇性地抑制他種生物機能的化學(xué)物質(zhì)。主要是利用微生物發(fā)酵，通過生物合成生產(chǎn)的天然代謝產(chǎn)物?？股氐姆N類：⑴β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括青霉素、頭孢菌素、硫霉素等）；⑵大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等）；⑶四環(huán)類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等），⑷氨基糖苷類抗生素（鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、大觀霉素、新霉素等）?？股氐闹饕獊碓矗和寥牢⑸?，它們不但數(shù)量巨大，而且種類繁多，包括各種細菌、真菌和放線菌等?？股匕l(fā)展趨勢：隨著抗生素研究工作的深入開展，對抗生素的認識也逐漸加深，抗生素的作用已超出了抗菌及抗腫瘤的范圍，擴展到抑制或調(diào)解多方面生物機能的更大范圍。如新霉素有降低膽固醇的作用，多西環(huán)素（強力霉素）有鎮(zhèn)咳作用。此外，在抗真菌、殺蟲、除草及抑制生物體中某些酶類等方面也有了新發(fā)現(xiàn)。我國抗生素研究及生產(chǎn)概況：新中國成立前，我國抗生素藥物完全依靠進口，1949年以后北京、上海等地建立了抗生素研究室，1953年5月1日青霉素在上海第三制藥廠正式投入生產(chǎn)，開創(chuàng)了中國抗生素工業(yè)。隨后氯霉素、紅霉素、卡那霉素、新霉素、桿菌肽等20多個品種研制成功。在工業(yè)生產(chǎn)方面，國外臨床常用的主要品種，我國已陸續(xù)研制成功投入生產(chǎn)，除少數(shù)生產(chǎn)菌種由國外引進外，大部分均由我國自行分離得到。盡管我國微生物藥物發(fā)展較快，但在品種、質(zhì)量、產(chǎn)量、技術(shù)等方面與國外先進水平比較，還有一定差距。有些半合成品種生產(chǎn)成本較高，缺乏競爭能力，有些品種需要進口。抗生素工業(yè)生產(chǎn)及工藝：抗生素生產(chǎn)包括發(fā)酵和提取兩部分，抗生素發(fā)酵一般是在通氣下進行的純種培養(yǎng)。所用的設(shè)備和培養(yǎng)基都必須經(jīng)過滅菌，與培養(yǎng)液接觸的罐體、管件都應(yīng)密封無泄漏，通入的空氣應(yīng)為除菌后的無菌空氣，以避免雜菌污染。

抗生素生產(chǎn)工藝流程圖：菌種的選擇：用微生物發(fā)酵方法生產(chǎn)抗生素，首先要有一個性能良好的菌種，從自然分離的野生菌種由于生產(chǎn)能力低，往往不能滿足工業(yè)上的需求。所以工業(yè)上常用的菌種都是經(jīng)過人工選育，具備工業(yè)生產(chǎn)要求，性能優(yōu)良的菌種。孢子制備：對特定菌種來說，抗生素的產(chǎn)量和成品質(zhì)量與孢子和種子制備的情況有密切關(guān)系。生產(chǎn)用的孢子須經(jīng)過純種和生產(chǎn)性能的檢驗，符合規(guī)定的才能用來制備種子。生產(chǎn)上為了獲得數(shù)量足夠的孢子，常采用較大表面積的固體培養(yǎng)基進行擴大培養(yǎng)。培養(yǎng)時需控制適宜的溫度、濕度及通風(fēng)量等條件。

種子培養(yǎng)：種子培養(yǎng)的目的是使孢子發(fā)芽繁殖獲得足夠數(shù)量的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐中。發(fā)酵：發(fā)酵的目的主要是使微生物分泌大量的抗生素。發(fā)酵開始前，有關(guān)設(shè)備和培養(yǎng)基必須經(jīng)過嚴格的滅菌，然后接入合格的種子。接種量一般為5%-20%，發(fā)酵周期一般為4-5天。在發(fā)酵過程中需不斷通入無菌空氣和攪拌，維持一定的罐溫和罐壓，并定時取樣進行生化分析和無菌試驗。提取和精制：發(fā)酵結(jié)束后，需對發(fā)酵液進行預(yù)處理，利于以后的提取。提取抗生素的方法可依所提取抗生素的性質(zhì)來選擇。

成品檢驗：根據(jù)藥典的要求需逐項對所生產(chǎn)的產(chǎn)品進行分析檢驗，項目包括效價檢定、毒性試驗、無菌試驗、熱原質(zhì)試驗、水分測定、水溶液酸堿度及渾濁度測定、結(jié)晶顆粒的色澤及大小的測定等。

4.3生化藥品簡介生化藥物：是從生物體分離純化所得的一類結(jié)構(gòu)上十分接近于人體內(nèi)的正常生理活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)人體生理功能，達到預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能的生化物質(zhì)。生化藥品范疇：生化藥品是維持生命正常活動的必需生化成分，包括氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、多糖、核酸、脂肪、維生素、激素等。生化藥品的特點：一是來源于生物體；二是人體的基本生化成分。因此在醫(yī)療應(yīng)用中顯示出高效、合理、毒副作用極小的臨床效果，受到極大的重視。生化藥品的生產(chǎn)：傳統(tǒng)上主要是從動物（植物）器官、組織、血漿（細胞）中分離、純化制得。雖然這些內(nèi)源生理活性物質(zhì)作為藥物已有多年，并且在醫(yī)學(xué)上顯示出很好的療效，但仍有許多有重要價值的內(nèi)源生理活性物質(zhì)由于原材料來源困難，或制備技術(shù)問題而無法研制出產(chǎn)品，付諸應(yīng)用。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，正在逐步從根本上獲得解決。生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，尤其是基因工程的發(fā)展，使人們已能方便、有效地生產(chǎn)以往難以大量獲取的生理活性物質(zhì)，甚至可以創(chuàng)造出活性更高的全新物質(zhì)。現(xiàn)代生物技術(shù)在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，極大地推動了生物藥物發(fā)展，使得人們在解決癌癥、病毒感染、心血管疾病和內(nèi)分泌疾病等方面取得了明顯的效果，為上述疾病的預(yù)防、治療、診斷提供了更多的新型藥物。

4.4生物制品生物制品：是直接使用病源生物體及其代謝產(chǎn)物或以基因工程、細胞工程等技術(shù)制成的，主要用于人類感染性疾病的預(yù)防、診斷和治療的制品。生物制品的分類：

⑴根據(jù)所用材料分類分為：菌苗、噬菌體、疫苗、抗血清與抗毒素、類毒素、免疫調(diào)節(jié)劑（如胸腺肽、免疫核酸等）、診斷試劑、單克隆抗體、混合制劑、血液制品。

⑵根據(jù)用途分類：分為預(yù)防、治療、診斷三大類。五、中藥工業(yè)化生產(chǎn)5.1中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程5.2中藥材的預(yù)處理及炮制5.3中藥提取浸膏的生產(chǎn)5.1中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程

中藥工業(yè)化生產(chǎn)是指以各種中藥材為原料生產(chǎn)出各種劑型的中成藥。

中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程：

中藥材的預(yù)處理及炮制→中藥有效成分的提取與中藥浸膏的生產(chǎn)→中藥制劑的生產(chǎn)

5.2中藥材的預(yù)處理及炮制中藥材的除雜和切制：中藥材的預(yù)處理包括中藥材非藥用部分、雜物的去除以及將藥材按需要切制成一定的大、小、形狀。為了純凈藥材，保證藥材品質(zhì)和用量準確，除雜是中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制必須工序。中藥材的炮制：炮制是傳統(tǒng)中藥材加工不可缺少的環(huán)節(jié)。炮制的目的是消除或降低藥物的毒副作用，增強藥物作用，提高臨床效果，改變或緩和藥性以適應(yīng)病情的需要，矯味矯臭以利服用等。常見的炮制方法有炒、炙、煅、蒸、煮、煨等。5.3中藥提取與浸膏的生產(chǎn)浸膏：在現(xiàn)代中藥工業(yè)化生產(chǎn)中“浸膏”的含義已經(jīng)大大拓展，它是一類用以生產(chǎn)包括現(xiàn)代劑型在內(nèi)的中成藥的中間產(chǎn)品，從化學(xué)本質(zhì)上講是純度較高的具有生物活性的化合物群。浸膏有多種形式，例如晶體、微粉、純化的液體等。浸出技術(shù)：浸出技術(shù)是指利用適當?shù)娜軇?水、乙醇)和方法（蒸餾、壓榨、），把中藥材中的可溶性有效成分提取出來的工藝技術(shù)。藥材的浸出過程是各種中藥制劑制備過程中重要的基礎(chǔ)操作。浸出方法：浸出有煎煮法、浸漬法、滲漉法。煎煮法：是將藥材加水煎煮取汁的一種方法：浸漬法：是將藥材用適當?shù)娜軇┰诔鼗驕責(zé)釛l件下浸泡而浸出有效成分的一種方法。滲漉法：該浸出方法是將藥材裝入滲漉筒內(nèi)，在藥粉上添加浸出溶劑使其滲過藥粉，在流動過程中浸出有效成分，所得浸出液稱“滲漉液”。如圖：常用的浸出設(shè)備：多能提取罐藥材浸出液的工業(yè)分離、純化方法：浸出液的蒸發(fā)與干燥：藥材經(jīng)過浸提與分離后常得到大量的濃度較低的浸出液，既不能直接應(yīng)用，亦不利于制備其他劑型，因此，常通過蒸發(fā)與干燥過程，來對浸出液進行濃縮，獲得體積較小的濃縮液或固體產(chǎn)物，蒸發(fā)：是指借加熱作用使溶液中的溶劑氣化并除去，從而提高溶液濃度的工藝操作。干燥：中藥浸出液的干燥方法目前主要采用噴霧干燥和冷凍干燥。

升膜式蒸發(fā)流程圖：六、片劑生產(chǎn)工藝技術(shù)6.1片劑生產(chǎn)簡介6.2濕法制粒及設(shè)備6.3干法制粒及設(shè)備6.4噴霧制粒及設(shè)備6.5壓片及壓片設(shè)備6.6片劑包衣及包衣設(shè)備6.1片劑生產(chǎn)簡介

片劑：是藥物與輔料混合均勻后壓制而成的片狀制劑，其外觀有圓形、橢圓型、三角型等。由于片劑具有計量準確、含量均勻、性質(zhì)穩(wěn)定、攜帶運輸方便、機械化程度高、產(chǎn)量大、便于服用等特點，因此片劑是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最廣泛的劑型之一。片劑的制備方法按工藝分為兩大類：即制粒壓片和直接壓片，制粒壓片又分為濕法制粒壓片和干法制粒壓片。濕法制粒：是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體黏合劑制備顆粒的方法。該方法靠黏合劑的作用使粉末粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。由于濕法制粒的顆粒具有外形美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)點，是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的方法。但對于熱敏性、濕敏性、極易溶性等物料可采用其他方法制粒。干法制粒：是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，其制備方法有壓片法和滾壓法。粉末直接壓片：是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法，具有省時節(jié)能、工藝簡潔、適用于濕熱不穩(wěn)定藥物等特點，但需要藥物及輔料粉末具有良好的流動性和可壓性。

6.2濕法制粒及設(shè)備粉碎：固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械外力粉碎成適宜程度的碎塊或細粉的過程。粉碎目的在于減小粒徑，增大表面積。

粉碎方式：根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求以及粉碎設(shè)備的形式等不同條件可采用不同的粉碎方式。粉碎方式分為：閉塞粉碎與自由粉碎、開路粉碎與循環(huán)粉碎、干法粉碎與濕法粉碎、低溫粉碎、混合粉碎等。

粉碎設(shè)備主要有：球磨機；沖擊式粉碎機；氣流式粉碎機。球磨機：球磨機是最簡單的粉碎機之一，由筒體和傳動部分組成，如圖。

沖擊式粉碎機：沖擊式粉碎機對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等，其應(yīng)用廣泛，因此具有“萬能粉碎機”之稱。典型的粉碎機有錘擊式和沖擊柱式，如圖。氣流式粉碎機：氣流式粉碎機是通過粉碎室內(nèi)的噴嘴把壓縮空氣形成的氣流束變成速度能量，促使藥物之間產(chǎn)生強烈沖擊、摩擦達到粉碎的機器。氣流式粉碎機適用于粒子的細碎和超細碎，產(chǎn)品粒度可達200-325目。加料粒度在0.15mm以下，一般先在其他粉碎機預(yù)碎后加料。本機特點是粉碎過程溫度不升高，故適用于熱敏性物料的超細碎，其缺點是動力消耗較大，如圖。

篩分：篩分是借助篩網(wǎng)將不同粒度的混合物料按粒度大小進行分離的方法，其目的是為了獲得較均勻粒度的物料。在片劑的制備過程中，粒度的大小和均勻程度對物料的混合、制粒、壓片等單元操作都有影響，對顆粒的填充均勻性、片重差異、片劑的硬度等有顯著的影響。篩分法操作簡單經(jīng)濟，且分級精度較高，在制藥工業(yè)中應(yīng)用廣泛。篩分用的藥篩的篩面由金屬絲（低碳鋼、黃銅、錫青銅、不銹鋼）、合成纖維（尼龍、滌綸）或絹絲編織而成。我國工業(yè)標準篩常用“目”表示篩號，即以每英寸（1英寸=2.54cm）上篩孔的數(shù)目來表示。例如每英寸有100個孔的篩號為100目篩，能通過100目篩的粉末稱100目粉。篩分設(shè)備：振蕩篩是常用的篩分設(shè)備，它是利用機械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動將物料進行分離，如圖。

混合：是把兩種以上的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。包括固—固、固—液、液—液等的混合，但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同，從而又有了更具體的狹義名稱，如固—固粒子的混合叫固—固混合或簡稱混合；大量固體與少量液體的混合叫捏合；大量液體和少量不溶性固體或液體的混合，如混懸劑、乳劑、軟膏劑等在制備過程中進一步進行粉碎與混合的叫勻化。藥物在制粒前要進行混合，達到均勻的相互分布，以保證藥物劑量準確。實驗室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器旋轉(zhuǎn)使物料產(chǎn)生整體和局部的移動而達到混合目的。常用的混合設(shè)備：制粒：制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆?？赡苁亲罱K產(chǎn)品如顆粒劑，也可能是中間體，如片劑。在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可分為三大類，即濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛。濕法制粒方法及常用設(shè)備：濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。濕法制成的顆粒表面潤濕，具有顆粒質(zhì)量好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。濕法制粒有擠壓制粒、快速混合制粒、沸騰制粒等。搖擺式顆粒機：是目前國內(nèi)常用的制粒設(shè)備，它結(jié)構(gòu)簡單，操作方便。其原理是強制擠出型的機理，對物料的性能有一定的要求，物料必須黏松恰當，太松太黏都不利于制粒。快速混合制粒：將藥物粉末、輔料和黏合劑加入一個容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用迅速完成混合并制成顆粒的方法。沸騰制粒：物料粉末在容器內(nèi)，在自下而上的氣流作用下，保持懸浮的流化狀態(tài)，液態(tài)黏合劑向流化層內(nèi)噴入，便粉末狀的物料聚結(jié)成顆粒，這種制粒方法稱為沸騰制粒法。由于在一臺機器內(nèi)完成了混合、制粒、干燥等過程，所以也稱為“一步制粒”。6.3干法制粒及設(shè)備

干法制粒:是將藥物與輔料的粉末混合均勻后壓成大片狀或板狀，然后再粉碎成所需大小的顆粒的方法。該法不加入任何黏合劑，靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。不需干燥的過程，適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。

6.4噴霧制粒及設(shè)備

噴霧制粒：噴霧制粒是將藥物溶液或混懸液用霧化器噴于干燥室內(nèi)的氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以制成球狀干燥細顆粒的方法。近年來噴霧干燥制粒法在制藥工業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用與發(fā)展，如抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥都利用了噴霧干燥制粒技術(shù)。

6.5壓片及壓片設(shè)備壓片：壓片是片劑生產(chǎn)過程必不可少的操作過程，是將混合后的顆粒或粉末借助機械力壓縮成型的過程。

壓片機的基本結(jié)構(gòu)由沖模、加料、填充、壓制、出片等部分組成。高速壓片機：特點是轉(zhuǎn)速快、產(chǎn)量高、片劑質(zhì)量好。6.6片劑包衣及包衣設(shè)備包衣：是壓片工序之后常用的一種制劑工藝。主要是在壓制片芯的表面包上適宜材料的衣層。片劑包衣的主要目的：掩蓋藥物的不良氣味；降低藥物對消化道的不良刺激性；防潮、避光、隔絕空氣，保護藥物免受空氣的降解；提高藥物體內(nèi)外穩(wěn)定性；控制藥物的釋放速度和釋放位置；改善片劑的外觀，易于區(qū)別。高效包衣機：由包衣鍋、定量噴霧系統(tǒng)、程序控制設(shè)備等裝置配套而成。七、注射劑生產(chǎn)工藝技術(shù)7.1

注射劑

7.2最終滅菌小容量注射劑工藝技術(shù)7.3

原輔料的準備

7.4

注射容器的處理

7.5

注射液的配制與過濾

7.6

注射液的灌封

7.7

滅菌與檢漏

7.8

注射劑的質(zhì)量檢查

7.9

最終滅菌小容量注射劑車間潔凈區(qū)劃分及工藝設(shè)計

7.1注射劑注射劑：注射劑是指專供注入機體的一種制劑，其中包括滅菌藥物溶液、乳濁液、混懸液及臨用前配成液體的無菌粉末等劑型。注射劑由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器所組成，是臨床應(yīng)用廣泛的劑型之一，且是一種不可替代的臨床給藥途徑。注射劑因其直接注入體內(nèi)，因此且有藥效迅速、作用可靠等特點，特別適合于不宜口服的藥物以及不宜口服給藥的患者，但其制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)過程要求的潔凈級別高。注射劑按其生產(chǎn)工藝特點、生產(chǎn)過程分為最終滅菌的小容量注射劑、最終滅菌的大容量注射劑、注射用無菌分裝粉針劑和凍干粉針劑。7.2最終滅菌小容量注射劑工藝技術(shù)

最終滅菌小容量注射劑是指裝量小于50ml，采用濕熱滅菌法制備的滅菌注射劑。最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)過程包括原輔料的準備、注射容器的處理、注射液的配制與過濾、注射液的灌封、滅菌與檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。7.3原輔料的準備原輔料的準備：注射用的原料、必須符合《中國藥典》所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。注射用水及其他注射用溶劑均應(yīng)符合《中國藥典》的有關(guān)規(guī)定。

7.4注射容器的處理

最終滅菌小容量注射劑所用的容器通常為曲徑易折安瓿，由硬質(zhì)中性玻璃制成。安瓿在使用前需要進行檢查，包括外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度等物理檢查和耐酸、耐堿等化學(xué)檢查。檢查合格的安瓿需要切割、圓口及洗滌。安瓿的洗滌干燥滅菌設(shè)備：安瓿是盛放無菌純凈藥液的容器。安瓿內(nèi)不允許沾帶微生物及不溶性的塵埃顆粒，因此在注射劑的生產(chǎn)過程中，首先必須對安瓿進行反復(fù)的清洗，再滅菌干燥，才能用于藥液的灌裝。安瓿的洗滌設(shè)備：常用的安瓿洗滌設(shè)備有氣水噴射式洗瓶機組、超聲波安瓿洗瓶機兩種。氣水噴射式洗瓶機組：是采用經(jīng)過過濾處理的壓縮空氣及洗滌用水針頭注入待洗安瓿進行逐支單個清洗，然后再經(jīng)高溫烘干滅菌從而達到質(zhì)量要求。這種工藝設(shè)備較復(fù)雜，但它的洗滌效果好，符合GMP要求。該機適用于大規(guī)格安瓿和曲頸安瓿的洗滌。機組主要由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)、洗瓶機三大部分組成。洗滌時，利用潔凈的洗滌水及經(jīng)過過濾的壓縮空氣，通過噴嘴交替噴射安瓿內(nèi)外部，將安瓿噴洗干凈。如下圖：氣水噴射式洗瓶機組示意圖超聲波安瓿洗瓶機：超聲波安瓿洗瓶機是利用超聲波技術(shù)清洗安瓿的設(shè)備，是目前較為先進且能實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)的安瓿清洗設(shè)備。它的作用機理是浸沒在清洗液中的安瓿在超聲波發(fā)生器的作用下，使安瓿與液體接觸的界面處于劇烈的超聲振動狀態(tài)時將安瓿內(nèi)外表面的污垢沖擊剝落，從而達到安瓿清洗的目的。超聲波的洗滌效果是其他洗滌方法無法比擬的，當將安瓿沉浸在超聲波清洗槽中時，不僅保證了安瓿外壁的清潔，也可以保證安瓿內(nèi)部無塵、無菌，從而達到潔凈要求。

超聲波安瓿洗瓶機示意圖安瓿的干燥滅菌：經(jīng)過洗滌的安瓿雖然洗去了大的菌體、塵埃及雜質(zhì)粒子，但一些活的微生物粒子還需通過干燥滅菌去除，從而達到滅菌和除熱原的目的，同時也可以除去安瓿中的水分。一般情況下，是將洗凈的安瓿置于350-450℃下，保溫6-10min，即能達到殺滅細菌和熱原的目的，也可使安瓿進行干燥。常用設(shè)備：連續(xù)電熱隧道滅菌烘箱，如圖。7.5注射液的配制與過濾

配制：注射液在配制之前要選擇配制用具并對其進行處理，常用可以加熱或冷卻并帶有攪拌的夾層鍋配液。過濾：過濾是指將固液混合物強制通過多孔性介質(zhì)，使固體沉積或截留在多孔性介質(zhì)上，而使液體通過，從而達到固—液分離的操作。過濾設(shè)備分為高位靜壓過濾、減壓過濾和加壓過濾三種類型。

高位靜壓過濾裝置：主要利液位差所產(chǎn)生的壓力進行過濾，速度較慢，適用于小量生產(chǎn)或樓上配液通過管道到樓下過濾灌封。減壓過濾裝置：是采用真空泵將整個過濾系統(tǒng)抽真空形成負壓而將濾液抽過過濾介質(zhì)，合理的設(shè)計能做到連續(xù)過濾，整個系統(tǒng)也處于負壓狀態(tài)，一些微生物或雜質(zhì)從不緊密處吸入系統(tǒng)而污染產(chǎn)品，因此除菌過程不宜采用減壓過濾。減壓過濾裝置見圖所示。

加壓過濾裝置：主要利用離心泵對過濾系統(tǒng)加壓而達到過濾目的。由于加壓大且穩(wěn)定，過濾速度快，同時整個系統(tǒng)處于正壓狀態(tài)，密閉性好，空氣中雜物、微生物不易污染過濾液，且藥液可反復(fù)連續(xù)過濾，過濾質(zhì)量好。但進入系統(tǒng)的空氣必須經(jīng)過過濾。加壓過濾裝置見圖。7.6注射液的灌封

注射液的灌封是將檢查合格的濾液，定量的灌注進經(jīng)過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內(nèi)，并加以封口的過程稱為灌封。對于易氧化的藥品，還要在灌裝藥液的同時，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。安瓿灌封的工藝過程一般應(yīng)包括安瓿的排整、灌注、封口等工序。安瓿灌封機是注射劑生產(chǎn)的主要設(shè)備之一，如圖：安瓿灌封設(shè)備結(jié)構(gòu)示意圖

7.7滅菌與檢漏

注射液在灌封后必須盡快進行高溫滅菌，以殺死可能混入藥液或附在安瓿內(nèi)壁的細菌，確保注射劑的內(nèi)在質(zhì)量。在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)可采用蒸汽滅菌，滅菌后的安瓿應(yīng)立即進行漏氣檢查。一般采用滅菌和檢漏兩用的滅菌鍋將滅菌、檢漏結(jié)合進行。在滅菌后趁熱立即放有色水于滅菌鍋內(nèi)，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，有色水即從漏氣的毛細孔進入而被檢出。常用的