仿制藥與評(píng)價(jià)的總體思路

（1）仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路（2）仿制藥制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn)（3）仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn)。（4）仿制藥雜質(zhì)的方法學(xué)研究與評(píng)價(jià)請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！謝謝您的配合！簡(jiǎn)短自我介紹畢業(yè)后~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所化學(xué)室工作經(jīng)歷了“1998年~2002年的強(qiáng)仿期”和

“2003~2006仿制藥瘋狂期”2003年8月~2004年2月赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國的中檢所化藥室）進(jìn)修2008年11月~2009年1月借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典《溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則（新增）》日常致力于的事業(yè)發(fā)表了30多篇方法類、思路類文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法；(2)溶出度研究系列文章

今年伊始、在國內(nèi)最為知名的藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回復(fù)來自全國業(yè)內(nèi)人士的來電來信皆在半小時(shí)以上。本人工作感悟●本人收集國家新藥審評(píng)中心發(fā)補(bǔ)資料予以研讀。●一定要詳盡、反復(fù)地閱讀國家新藥審評(píng)中心頒布的各類指導(dǎo)原則?！衩咳毡貫g覽國家藥監(jiān)局、國家新藥審評(píng)中心、中檢所、藥典會(huì)網(wǎng)站?！褡⒁馕墨I(xiàn)查詢。藥典、維普數(shù)據(jù)庫、PDR書?！裨S多原研藥專利過期后，均可在日文網(wǎng)站上查詢到相當(dāng)深入的內(nèi)容，值得借鑒、可以一試！本人工作感悟●工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！●思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。講述研究生期間，聆聽學(xué)校大師級(jí)老師諄諄教誨的感悟！●一定要不斷思考，注意查詢文獻(xiàn)，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇到問題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。藥品作為高科技產(chǎn)品的體現(xiàn)“藥品作為高科技產(chǎn)品”的體現(xiàn)主要是在固體制劑上，其他主流劑型的研制、開發(fā)與生產(chǎn)均較固體制劑簡(jiǎn)單；且由于液體制劑的局限性，導(dǎo)致目前國際上的藥品發(fā)展趨勢(shì)愈發(fā)集中于固體制劑。評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提高仿制藥質(zhì)量的關(guān)鍵！我國是原料藥的“生產(chǎn)大國”、原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來的影響以及其自身局限性，體現(xiàn)了我國制藥工業(yè)的“悲哀”……

只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入“藥品”的、它甚至可以與化工原料“合并同類”！ 將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)的過程則是一個(gè)極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技的過程；制劑的優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)的高低來評(píng)價(jià)的。卻是制劑上的“蕞爾小國”成為原料藥出口大國是十分悲哀的事情！一個(gè)“小小的藥片（制劑）”讓眾多的國外企業(yè)獲利頗豐、“白花花的銀子”流出國門！（愛國情懷、進(jìn)口藥增幅迅猛?。┠壳皣鴥?nèi)制劑現(xiàn)狀我國國產(chǎn)固體制劑有高達(dá)十幾萬個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)；其中絕大部分產(chǎn)品均是仿制品，同類產(chǎn)品有幾十家、上百家生產(chǎn)的已不足為奇、比比皆是。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一部分藥品的臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定的或較大的差距，即生物利用度較低。

所以、該學(xué)習(xí)班十分具有意義！本人赴東瀛國家藥檢所求學(xué)歸來后的感悟☆深入學(xué)習(xí)了該國開展的《薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》和“為新藥/仿制藥研發(fā)設(shè)立的高技術(shù)門檻”之理念，頗值得我國借鑒與效仿?！畛浞忠庾R(shí)到溶出度檢測(cè)技術(shù)重要性，深諳了溶出度作為固體制劑的“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到的“龍脈”作用！對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。深入講述制劑生產(chǎn)過程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！溶出度技術(shù)才是☆隨著人們對(duì)溶出度的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定”☆該手段更是成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在表象的一種“映射”與“載體”。☆同時(shí)，對(duì)于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的各類變更評(píng)價(jià)也至關(guān)重要。亦可在評(píng)估不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。

該項(xiàng)技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！——絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同療效的優(yōu)劣

制 劑

的 優(yōu) 劣關(guān)鍵、核心通過講述廚房、碗筷和饅頭的關(guān)系來闡述——(1)“GMP”很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)關(guān)系不大！(2)“溶出”是專業(yè)知識(shí)、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的?！癎MP”是屬于純“硬件”范疇的！(3)“后GMP時(shí)代”我們做些什么？(4)“認(rèn)證”——就是發(fā)達(dá)國家套在非發(fā)達(dá)國家身上的枷鎖?。。》轮扑幯邪l(fā)思路與理念1、查詢文獻(xiàn)，原研產(chǎn)品所有的相關(guān)信息。選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。2、獲取不同時(shí)間段市場(chǎng)上流通的多批號(hào)原研制劑3、測(cè)定多批號(hào)原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含量，確定波動(dòng)范圍；

同時(shí)，取原研制劑，自行進(jìn)行“影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)”，以觀測(cè)原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達(dá)到進(jìn)一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對(duì)原研制劑進(jìn)行深刻理解！仿制藥研發(fā)思路與理念4、設(shè)計(jì)多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。5、隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。6、如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找不到，講述美國藥典之所以羅列七個(gè)方法的原因所在與河南天方藥業(yè)的實(shí)例）。7、在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其他條件下溶出曲線的一致性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行BE試驗(yàn)。

由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠高度保密情況下，仿制藥廠在仿制時(shí)在技術(shù)上的深入與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的具體情況以及其中所蘊(yùn)涵的高科技，就需要采用一種可測(cè)定的、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)的評(píng)價(jià)手段來予以表達(dá)與詮釋，從而指導(dǎo)研發(fā)人員朝著一個(gè)正確的方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是目前達(dá)到該目標(biāo)的一種最為有效、最為重要的“武器”！溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義溶出度檢塔測(cè)技術(shù)在榴仿制藥研欣發(fā)中的重勺要意義？如何提高BE試驗(yàn)成蹄功率？(1)體外（磨多條溶始出曲線仔）一致斗、體內(nèi)敬多數(shù)情毅況一致江。(2)體外不謠一致、田體內(nèi)多豈數(shù)情況宋下不一司致。(3)含BE試驗(yàn)成平功、體絮內(nèi)一致謀，并不襪意味著厭仿制制跟劑臨床療效就筐一定與原抹研制劑相止當(dāng)。(4)窗BE試驗(yàn)失釘敗、體牌內(nèi)不一坐致，肯救定會(huì)在壘體外某需個(gè)溶出度試筍驗(yàn)條件身下找到肉兩者間第顯著性禍差異的父情況。使用該過藥品的撫患者是特廁定人群留嗎?溶出拐度試執(zhí)驗(yàn)是普通受試者是體內(nèi)污研究是在低轉(zhuǎn)釘度和所居有介質(zhì)第中，溶出曲線沫均一致嗎?否針對(duì)性乖受試者否在中性介猾質(zhì)條件下溶出曲線唇一致嗎？否胃酸缺乏飽受試者如何科界學(xué)有效銅地建立秋起兩者店相關(guān)性煮？如何確定敢溶出度試昏驗(yàn)條件、揚(yáng)參數(shù)？如何提旗高生物礦等效性夕試驗(yàn)的耀成功率柳？對(duì)溶出該度的研究，又若再一次體現(xiàn)了日征本人“師夷長頂技以制夷”特點(diǎn)！關(guān)鍵是介紹發(fā)燃達(dá)國家擾先進(jìn)作癥法——日本日本橙惠皮書：參比制京劑生產(chǎn)創(chuàng)廠家、之溶出度半試驗(yàn)參數(shù)、四條顆標(biāo)準(zhǔn)溶出鍬曲線、該煩制劑質(zhì)量雷標(biāo)準(zhǔn)中溶役出度試驗(yàn)與測(cè)素定方法、溉該原料藥赴的物理化影學(xué)性質(zhì)（燙主要有解離獅常數(shù)、觀在四種本溶出介熊質(zhì)中的加溶解度謝以及在況水中、不同pH值的液物體中和光采照條件獄下的溶錢液穩(wěn)定最性等）?？R西平肯片四條溶姓出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四膛種介質(zhì)中乖，5分鐘和30分鐘時(shí)分忍別取樣測(cè)移定，限度分考別為不得過60%和不得非少于70%。我國藥酸典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1泄mol蛋/L鹽酸100爪0ml、60mi剖n、65％尼群地袍平片四粗條溶出舟曲線槳板法憑、100轉(zhuǎn)、在四協(xié)種介質(zhì)中廢（其中均饑含0.1死5％的吐溫-80），45分鐘，摔限度均邊為70%中國藥到典：槳渴板法、100轉(zhuǎn)、0.1級(jí)mol驚/L鹽酸溶液－乙聞醇(70:合30)侮900m礎(chǔ)l，60分鐘，60%。奧美拉唑膝腸溶片四皺條溶出曲退線pH＝4.0～6.0間的研究國內(nèi)幾乎障無人去做！國際產(chǎn)腸溶衣缺陷所參在。茶堿貝緩釋停片槳板法爸、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)每中硝苯地虎平緩釋叼片由于多pH值溶出曲線的父繪制已貨成為剖灰析和表侵達(dá)固體制僅劑內(nèi)在距品質(zhì)的驅(qū)重要手喂段，故戒對(duì)溶出挑曲線比膝較的科學(xué)評(píng)創(chuàng)價(jià)愈發(fā)重私要。目前，皮由于美挺國和日歇本等國喜的官方忌機(jī)構(gòu)均怪已認(rèn)定采用模型贊非依賴方昂法之一的“相似因塑子比較眾法(?2)”比較溶出介行為的相的似性。亦可根這據(jù)實(shí)際澆情況增秀加其他興方法（信如研發(fā)巾時(shí)）。溶出曲線治描繪的具鉗體實(shí)施步引驟(1)酸性藥物夢(mèng)制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5覽~6.遲5、6.8最~7.盼5和水；(2)中性或堿扯性藥物/包衣制劑pH值分別耽為1.0或1.2、3.0至~5.姻0、6.8和水；(3)難溶性陶藥物制齡劑pH值分別抓為1.0或1.2、4.0務(wù)~4.麗5、6.8和水；(4)腸溶制且劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；【緩控釋廟制劑】pH值分別譜為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。溶出曲線播描繪具體饑實(shí)施步驟——溶出介種質(zhì)的選闊擇【普通制劑】裝置的奶選擇槳板法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)搬籃法100轉(zhuǎn)起板，鑼酌情增加差轉(zhuǎn)速。表面活性械劑加入濃趨度濃度研究懂應(yīng)從0.0撲1％(w/燃v)起點(diǎn)、按捉照1、2、5級(jí)別逐步增加島，不建議欄采用3.0攀%以上的濃桐度；溶出曲磨線描繪敬具體實(shí)對(duì)施步驟溶出曲班線的測(cè)芹定（用于賴剖析原都研制劑缺時(shí)）☆測(cè)定時(shí)欲間點(diǎn)的乒設(shè)定——普通制爐劑為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此瘋后每隔1小時(shí)直愛至6小時(shí)止棉。緩釋制挨劑為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)☆結(jié)束時(shí)逆間點(diǎn)的此設(shè)定——在酸性臟介質(zhì)中各最長測(cè)流定時(shí)間淡為2小時(shí)，港在其他具各pH值介質(zhì)中普黑通制劑為6小時(shí)，獸緩控釋扇制劑為24小時(shí)。連續(xù)兩點(diǎn)頸的溶出率臉達(dá)90%(緩釋制劑認(rèn)或85%村)以上、且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)檢束。?1+∑i=1(Rt?Tt)2?計(jì)算撒公畫式Rt和Tt分別表陽示兩制晉劑在第n個(gè)取樣掏點(diǎn)的平屋均累積琴溶出率慚。n對(duì)于計(jì)算咽結(jié)果的貢稈獻(xiàn)尤甚！????=50lo雀g????????100?n??n?f2溶出曲候線的比嶺較☆計(jì)算時(shí)間伙點(diǎn)的確定計(jì)算時(shí)所舊選取的時(shí)耀間點(diǎn)間隔他無需相等繩，但兩制吳劑所取時(shí)然間點(diǎn)必須棒一致；累且計(jì)算勉時(shí)間點(diǎn)里應(yīng)不少鐮于3個(gè)；由多于該計(jì)塵算結(jié)果有依賴握于比較慣時(shí)間點(diǎn)路個(gè)數(shù)的鑰特性，故在溶曲出率85%（調(diào)釋庸制劑80%以上）以業(yè)上的時(shí)間慈點(diǎn)應(yīng)不多業(yè)于一個(gè)。建議研冶究者可林依據(jù)參劫比制劑溫溶出率醋的具體粒情況，誦選取溶盯出率間隔相泊近的4~5個(gè)（如魚為緩控曬釋制劑虎可為4~6個(gè)）時(shí)淡間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)尺算。溶出曲線樸的比較☆對(duì)于所選覺時(shí)間點(diǎn)溶望出結(jié)果變桑異系數(shù)的怎規(guī)定第一選取朋時(shí)間點(diǎn)溶法出結(jié)果的食變異系數(shù)蜂應(yīng)不得過20%，自第二石時(shí)間點(diǎn)至尖最后時(shí)間謠點(diǎn)溶出結(jié)搶果的變異系數(shù)應(yīng)不證得過10%。如超坦出，應(yīng)從儀器煌適用性著、樣品均一插性、方痰法可行愉性的角旗度考慮看予以解三決。分別列狐舉實(shí)例——比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?因子臨界值

28365504136判斷結(jié)斃果的依東據(jù)通常，殿當(dāng)?2數(shù)值介素于50~界100時(shí)被認(rèn)為家兩條曲線牲相似。該數(shù)絕值限定是丹基于兩條件比較曲線紫上任一比坑較時(shí)間點(diǎn)溶出及量平均差檢異限度不燦大于10%的考慮。溶出量平蚊均差異與拒相應(yīng)?2因子臨皮界值表對(duì)于規(guī)表定時(shí)間疏內(nèi)未達(dá)園到溶出慰量在85%以上的溶椒出度試驗(yàn)條件如怎何放寬妨？轉(zhuǎn)速增加駁至75轉(zhuǎn)、不凡建議采宵用100轉(zhuǎn)（講述忽原因），含或添加表面活性狀劑，直扮至規(guī)定指時(shí)間內(nèi)勺最終溶衰出量達(dá)85%以上、即可結(jié)束谷。目前傾禿向采用增愧加表面活謝性劑的作均法。以上艙手段仍未果蓮、才增加輩轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。絕不容許修添加有機(jī)痰溶劑！通過以上襲手段、對(duì)疑原研制劑雖予以了抽塞絲剝繭般功的逐層剖析?。?！溶出曲線滋描繪具體迫實(shí)施步驟應(yīng)以盡可外能地在多pH值溶出妙介質(zhì)中輝具有較高的溶挑出量或盡可能地在煉多pH值溶出介怪質(zhì)中具有品緩釋釋戚放特性驚為出發(fā)誼點(diǎn)，來篩選制劑春處方、工燭藝或輔料效等影響生逝物特性的營制劑因素角，并尋找到附能夠區(qū)寶分出這撐些因素鐘優(yōu)劣的井溶出度堅(jiān)試驗(yàn)條登件。然敢后再逐步通過歷動(dòng)物試驗(yàn)彎來予以佐逐證這種體諷外區(qū)分在事動(dòng)物體內(nèi)河生物利用度的鉗差異，從錄而建立起汗體內(nèi)外相偵關(guān)性；并爬最終依據(jù)覽以上原則科淹學(xué)、合率理、系茄統(tǒng)化地弱擬定質(zhì)窩量標(biāo)準(zhǔn)候。溶出度技旱術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時(shí)的貢灶獻(xiàn)“工藝放大”才是核心徹、才是關(guān)芹鍵！對(duì)原料座藥、液張?bào)w制劑財(cái)和固體墊制劑分弊別闡述卻。尤對(duì)于固牢體制劑而貼言、放大窩才最能體狼現(xiàn)工業(yè)藥鏟劑學(xué)的水負(fù)平，這見一點(diǎn)是踩我國最獎(jiǎng)為薄弱律關(guān)鍵。躍列舉浙餃江華海、海蛙正、北京發(fā)賽科實(shí)例叼！上海愛容的發(fā)制藥申的緩釋微丸擔(dān)技術(shù)亦粒如此！制備工青藝研究薪與工藝潛驗(yàn)證的諸技術(shù)要仆求及評(píng)有價(jià)要點(diǎn)1、反應(yīng)日設(shè)備的純改變對(duì)粗反應(yīng)條哲件的影卡響：2、反應(yīng)溶壇劑的選擇悠、改變和安革除：3、攪拌孝與傳質(zhì)鄭：4、熱量沖傳導(dǎo)：5、所用原綢材料、試名劑、溶劑披級(jí)別的改掠變對(duì)反應(yīng)啊影響原料藥工叫藝研究與妻放大應(yīng)注根意的要點(diǎn)6、新生滲成雜質(zhì)選的研究養(yǎng)與控制尤其在遺新化合某物研制凱過程中霜更需注古意、完示善過程薄。7、有機(jī)鏡溶劑殘岸留量控杏制講述質(zhì)浪量標(biāo)準(zhǔn)魚中的殘桐留溶劑倍應(yīng)如何船擬定、牢切勿自濤縛手腳箭！8、晶型控做制講述西償咪替丁猶原料與準(zhǔn)制劑的談晶型問險(xiǎn)題。9、三廢跑處理原料藥工游藝研究與耐放大應(yīng)注伙意的要點(diǎn)通過——●有關(guān)物質(zhì)展、●色澤、●滲透壓●pH值、等參數(shù)的劣檢測(cè)予以誕制御。液體制箭劑工藝鄭研究與嗚放大應(yīng)怖注意的歇要點(diǎn)●用于生物靈等效性試級(jí)驗(yàn)（BE試驗(yàn)）傭或臨床題試驗(yàn)用攔樣品的生產(chǎn)仁規(guī)模應(yīng)至豎少為10萬片或混今后最陸大生產(chǎn)分規(guī)模的1/1臂0（兩者可伏選擇小規(guī)仔模的）！●此處重點(diǎn)氧講述日本獎(jiǎng)仿制藥申兩報(bào)技術(shù)要優(yōu)求細(xì)節(jié)：關(guān)鍵三點(diǎn)劫的制御憐措施，從而“四兩撥貨千斤般”撬動(dòng)固體制劑內(nèi)在成品質(zhì)的提鼻高！引申攪至東瀛的“藥品品羊質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，簡(jiǎn)單講竄述該工程茄的意義與技術(shù)注背景。固體制劑該工藝研究這與放大應(yīng)盆注意的要?dú)g點(diǎn)●生產(chǎn)規(guī)艷?！袢艹銮司€一致禁性與其本后BE試驗(yàn)的墓關(guān)聯(lián)性如不一致肺、如何酌笛情予以評(píng)結(jié)判？橙皮危書中如何旺收載？如鉤何理解憶？（著詠重講述態(tài)）●市場(chǎng)監(jiān)駁督采用回溶出度搖曲線來菜評(píng)定日本仿制桃藥關(guān)鍵三點(diǎn)制御措振施藥物在娃一個(gè)長侵時(shí)間生此產(chǎn)過程無中，出貢于各種賽各樣的購目的可能會(huì)伸發(fā)生眾季多變更理，如處觸方變更肢、工藝選變更、趙生產(chǎn)規(guī)模變更品（放大秀或縮小假）、原暈輔料來告源變更亮、生產(chǎn)爐場(chǎng)地變更等情響況。以沾上這些控變更在雹一定范寨圍內(nèi)的鄰變化是堡否會(huì)影響到該纏藥物的葵生物特露性，亦可通如過比較呢變更前余后產(chǎn)品邀體外溶出扁曲線的遵方法來塵予以科怪學(xué)評(píng)估浮與預(yù)測(cè)共，從而佐證仁變更前后營是否需冬要再進(jìn)碎行BA或BE研究。有關(guān)物質(zhì)算檢測(cè)亦應(yīng)不容施忽視——比較變屋更前后凈是否有變化？對(duì)于各羊類變更陶的評(píng)價(jià)依然是通過對(duì)喇產(chǎn)品溶數(shù)出曲線皮的測(cè)定濟(jì)，來予以評(píng)評(píng)出生限產(chǎn)工藝革過程是班否予以窄了嚴(yán)格嘩控制；攪還可通尸過批間/批內(nèi)樣品匠溶出曲線房誠的比較，搭考察和辨復(fù)明這些樣品內(nèi)在痛質(zhì)量是否肯有所改變。值得一提禿的是：在首質(zhì)量研究殺穩(wěn)定性考貓核中，對(duì)于考核竟各時(shí)間懶點(diǎn)樣品享內(nèi)在品夕質(zhì)是否譯有所變回化亦可侍通過溶出敵曲線的衡測(cè)定和扒比較予威以知曉糖和確證黑。對(duì)于生產(chǎn)拌工藝穩(wěn)定楚性、批間/批內(nèi)以廣及穩(wěn)定性考玩核樣品內(nèi)在質(zhì)插量均一鑄性的評(píng)患價(jià)一定要摒甩棄掉“仿制藥就金是仿標(biāo)準(zhǔn)”的錯(cuò)誤理念，要充災(zāi)分領(lǐng)會(huì)國揀家藥監(jiān)局緩新藥審評(píng)例中心提倡柔的“仿產(chǎn)品墳不是仿謎標(biāo)準(zhǔn)”的精神株與內(nèi)涵流！原質(zhì)量劃標(biāo)準(zhǔn)一粥定要參摩照，但上絕非機(jī)核械地生翁搬硬套，不糞假思索胃地拿來荒，一定蠅要予以厚科學(xué)、偏辯證的毫分析。質(zhì)量研熔究及質(zhì)英量標(biāo)準(zhǔn)偉建立的死技術(shù)要令求與評(píng)胳價(jià)要點(diǎn)劑予以滴解析（溶出郊曲線、朋有關(guān)物轟質(zhì)、水虧分）！列舉尼莫受地平片英找國藥典質(zhì)檢量標(biāo)準(zhǔn)溶輝出度試驗(yàn)平條件、辛伐他汀舞片有一10分鐘的溶巷出延遲滯逆后期、非那雄胺孝片原研制雷劑研制時(shí)住發(fā)生爆炸妥事例！二甲雙柏胍原料纏藥與輔哭料的保借密性問胃題、羅氏芬——注射用頭孢曲松梨鈉，不行存在生生物利用挖度問題、如竟然也京會(huì)出現(xiàn)好臨床療糊效較為列明顯的巨差異？交為何？質(zhì)量研究睬及質(zhì)量標(biāo)導(dǎo)準(zhǔn)建立的捷技術(shù)要求尖與評(píng)價(jià)要麥點(diǎn)剖析途舟徑列舉蜻：從多角掉度、多紛層次，錫多途徑企對(duì)原研乎制中國藥典“鹽酸布伯比卡因大含量測(cè)邀定質(zhì)量紅標(biāo)準(zhǔn)”——取本品適量（約鼠相當(dāng)于鹽貧酸布比卡罵因25m相g），加色報(bào)譜用硅藻姻土約15g與10％氫氧化盛鈉溶液0.5宴ml，攪拌數(shù)均勻使宏呈疏松固顆粒狀，填裝屆于垂熔玻皆璃漏斗（或色譜宿柱）中，踢用溫?zé)崧茸诜乱撼闉V提取7次，每次20m逼l，使抽提印完全；提監(jiān)取液置250m漿l錐形瓶中，將菠氯仿蒸至飛近干，加糊冰醋酸40ml與萘酚苯招甲醇指示液5滴，用糖高氯酸甲滴定液(0.0丙2mol姻/L)滴定至汽溶液顯政綠色，投并將滴定的鬧結(jié)果用空查白試驗(yàn)校鍬正。每1ml高氯酸滴題定液(0.萍02m嫌ol/肉L)相當(dāng)于6.4駛98m跳g的C18H28N2O?H玻Cl。方法費(fèi)時(shí)死費(fèi)力，且硬易造成提妹取不完全榴，同時(shí)色螺譜用硅藻先土的價(jià)格液久也較為昂篇貴?！胺庐a(chǎn)品不得是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例美國藥典辟和英國藥棋典“鹽酸布撈比卡因瓶含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——采用高網(wǎng)效液相鉗色譜法巧測(cè)定：毫精密量桂取本品適壞量，加岔水稀釋滴制成每1ml中含0.5獎(jiǎng)mg的溶液，精密冰量取20μl注入液相松色譜儀，特記錄色譜倦圖；另取鹽酸口布比卡因杯對(duì)照品咬適量，妨同法測(cè)想定，按軍外標(biāo)法以峰面叫積計(jì)算，牽即得。C18柱、乙腈-磷酸鹽才緩沖液(65釣:35浩)為流動(dòng)相淚，檢測(cè)波封長為263n鼠m。方法簡(jiǎn)俘便易行黑，測(cè)定靜準(zhǔn)確?！胺庐a(chǎn)品不計(jì)是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)桂絕非一成倚不變、完譽(yù)全可根據(jù)肢該產(chǎn)品在油不同時(shí)間段泰所呈現(xiàn)出挑的特性，換予以科學(xué)喇、客觀的測(cè)修改與完善！在“質(zhì)量源于脆設(shè)計(jì)（QbD）”理念得到區(qū)普遍重視的今天，輕質(zhì)量標(biāo)鳥準(zhǔn)的作報(bào)用非但蜻沒有受舍到削弱論，反而籌益顯其重維要性，妙質(zhì)量作柏為產(chǎn)品挑的內(nèi)在毅品質(zhì)是言抽象的爺，只有通葛過質(zhì)量潔標(biāo)準(zhǔn)的恐檢驗(yàn)才約能將產(chǎn)淹品的內(nèi)辜在質(zhì)量洲展示出來、盞體現(xiàn)出來寨、映射出渠來！質(zhì)量標(biāo)糊準(zhǔn)的漸痛進(jìn)性與輸完善性原料藥法必須擬貓定、即說便沒有弱降解產(chǎn)方物，亦屆需要通右過控制茂合成中間格體限度西來控制背合成工奸藝。制劑質(zhì)量統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)擬定掉依據(jù)要根勻據(jù)由原料蹲藥制成制跳劑后和制云劑穩(wěn)定性必放置時(shí)攜間段是哀否有變孩化來確四定（著堅(jiān)重講述雷、并講失述14號(hào)資料穩(wěn)囑定性考核萄必須給出榴測(cè)定數(shù)據(jù)密的重要性迎，以便觀穗測(cè)“變化”）。如無科變化、則悔制劑質(zhì)量莊標(biāo)準(zhǔn)中則隊(duì)可不擬定際有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)注射劑一怖定要擬定電！即便沒做有變化、秧為保證使碰用安全亦問要擬定?。┟?。質(zhì)量標(biāo)龍準(zhǔn)中有螺關(guān)物質(zhì)愚擬定原饅則引申講述架崩解時(shí)限猜與溶出度等的關(guān)系、質(zhì)量標(biāo)斤準(zhǔn)中應(yīng)脈如何擬童定？對(duì)于生船物藥劑門學(xué)分類夜系統(tǒng)中還的第一引類藥物叢、高溶霧解性、夏高滲透性失藥物（嗚如磷酸稿氯喹、三鹽酸氯杏喹、硫圓酸氯喹馳），如凍果該藥品的渣普通制流劑在進(jìn)種行溶出昆度研究界時(shí)，在翁轉(zhuǎn)籃法/10索0轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)的條件鬧下，可在大多pH值溶出獎(jiǎng)介質(zhì)中輛（至少砌四種以上）具有15分鐘溶出列量均不低混于85%的特性，栽則可考慮方向國家相關(guān)值部門申盛請(qǐng)豁免陣生物等蓬效性試藏驗(yàn)；且在質(zhì)片量標(biāo)準(zhǔn)慕中僅考慮進(jìn)行新崩解時(shí)惑限的控蒸制。申請(qǐng)豁免然生物等效潮性試驗(yàn)的桶條件除滿足以輸上條件外志，還應(yīng)滿就足：(1)該制劑中會(huì)的輔料量徒與主藥量騙相比，不報(bào)能過大；(2)且輔料中尤不能加入涂表面活性彈劑；(3)活性成分靜應(yīng)為寬治穗療指數(shù)藥榜物；(4)同一制劑幣不同規(guī)格調(diào)的速釋制尸劑。洛索洛芬聰鈉片就是孔一個(gè)很好殿的例證！第一、著對(duì)比分防析法仿制藥中雙的雜質(zhì)可泊以采用相壓同分析方縮慧法（如HPLC研究方法），與據(jù)參比制劑估進(jìn)行對(duì)比觸研究。如雜精質(zhì)水平六相當(dāng)，啄那么可以認(rèn)為顛該雜質(zhì)至得到合給理控制鋤。第二、科膽學(xué)文獻(xiàn)和燭主要代謝漂物法如果已定趁性雜質(zhì)的乞水平得到爬科學(xué)文獻(xiàn)休的充分論曠證，那么荷該雜質(zhì)的限豆度就無需它進(jìn)一步論狐證。此外京，如果某安雜質(zhì)本身階也是原料藥摔在體內(nèi)縣的主要艷代謝物旬，通常球也認(rèn)為野該雜質(zhì)坐已得到宅合理控制。仿制藥有功關(guān)物質(zhì)研扣究思路第三、遺銜傳毒性研婚究法考慮到遺紫傳毒性試鬧驗(yàn)既費(fèi)時(shí)怠間又代價(jià)送不菲，此粥法一般是在化前兩種方烤法都無法陰對(duì)雜質(zhì)合帝理研究論遞證才采取的方毅法。這項(xiàng)塞研究可以邊采用含擬墊控制雜質(zhì)務(wù)的制劑或原料士藥，也可瘡以使用分幅離得到的婦雜質(zhì)直接嚷進(jìn)行研究。仿制藥有轉(zhuǎn)關(guān)物質(zhì)研露究思路a.分別檢烈測(cè)原研截制劑與竟仿制制停劑，將結(jié)得到的捧有關(guān)物涌質(zhì)測(cè)定嘩圖譜予以比戚對(duì)研究。愚同時(shí)，采逆用DAD檢測(cè)器對(duì)掘各檢出峰屯予以紫外圖譜思的掃描供，確證齡一致性匠，如能木用導(dǎo)數(shù)繩光譜確滑證更佳叫，比液質(zhì)聯(lián)用移方便、快司捷、廉價(jià)固！b.如仿制制吼劑中的每數(shù)一個(gè)雜質(zhì)鐘均為超出高原研制劑漠，則可結(jié)保束研究。c.如仿制制布劑中有超阻過原研制瘦劑含量的毯雜質(zhì)，但鼠仍小于原征研制劑質(zhì)量譯標(biāo)準(zhǔn)所要妥求的限度烈值，則可薯結(jié)束研究旦。仿制藥唯有關(guān)物足質(zhì)研究結(jié)思路d.如仿制盲制劑中怨有超過辨原研制絞劑的已痛知雜質(zhì)吊，并超出原研正制劑質(zhì)短量標(biāo)準(zhǔn)鉗所要求青的限度后值，則哥需對(duì)制嚇劑工藝重新綢予以研究精。這便是“將原研制濤劑的影響娛因素試驗(yàn)亦和加速是試驗(yàn)用經(jīng)于仿制陰制劑處勒方工藝麻研究的闖一個(gè)重要體碎現(xiàn)”！但如該清雜質(zhì)本胡身就是均原料藥頃的主要?jiǎng)兇x物款，則可根據(jù)實(shí)約際情況亮予以酌糖情放寬之限度（列舉英草國藥典技凈術(shù)壁壘的律實(shí)例）。仿制藥有烤關(guān)物質(zhì)研益究思路e.如仿制制撕劑中出現(xiàn)滴原研制劑府中從未有緞的雜質(zhì)（刺此處強(qiáng)調(diào)為0.1%以上的未知雜質(zhì)傷），首添先應(yīng)確移證來源，是敲降解產(chǎn)賄物、還掃是原料病藥帶過爪來的合等成中間體。如為醒后者、權(quán)嫩衡該原料紋藥質(zhì)量標(biāo)灰準(zhǔn)未知雜夸質(zhì)限度值和還原研制興劑質(zhì)量翠標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)知雜質(zhì)耀限度值子后酌情初擬定、即奴可。仿制藥有秧關(guān)物質(zhì)研六究思路f.如為新慰降解產(chǎn)蔥物、則梁需進(jìn)行俗深入研柱究。首減先予以定性，石知曉結(jié)摧構(gòu)式，刑并應(yīng)推翻測(cè)出主菜成分在劃何條件怪下較易降尾解出該圍雜質(zhì)，總?cè)缓笸ㄥ佭^查閱宇相關(guān)文土獻(xiàn)，對(duì)分該雜質(zhì)的限批度值予以嚇充分論證警。如查詢勾不到、則棵只好進(jìn)行體內(nèi)個(gè)遺傳毒性期的研究了脫。根據(jù)實(shí)需驗(yàn)數(shù)據(jù)、肺科學(xué)合理地撇確定限做度值。仿制藥糧有關(guān)物省質(zhì)研究換思路從檢測(cè)方處法來講、障主要有HPL接C法與TLC法，還有扇少部分GC法。講述螺兩法優(yōu)缺耀點(diǎn)，絕不漠要有“HPLC法一定優(yōu)淡于TLC的”錯(cuò)誤理念！一味地將TLC法改為HPL罷C法！英國藥郊典中就有數(shù)個(gè)兔品種采潮用兩法廢檢測(cè)有膨關(guān)物質(zhì)架的做法扶。講述TLC法檢測(cè)時(shí)，億應(yīng)建立“梯度對(duì)醒照”理念！通株過“半定量”概念對(duì)穩(wěn)修定性考薪核樣品驢予以科嫩學(xué)評(píng)估身！絕不咽要有“小于自身稀釋撤對(duì)照溶商液主成聲分斑點(diǎn)棟即可”的簡(jiǎn)單懶勸散理念！有關(guān)物質(zhì)舌檢測(cè)方法★此處著重仗講述歸一丑化法與自捉身對(duì)照法澆的優(yōu)缺點(diǎn)祥、如何靈活茄運(yùn)用該績兩方法煮，獲得宰事半功紅倍的工芹作效果鬼?！锎┎寰€性蛋試驗(yàn)原理亡、線性試算驗(yàn)意義，班并列舉實(shí)跌例。對(duì)于未知活雜質(zhì)、不柏降解雜質(zhì)軍，采用主廁成分自窯身稀釋禮法PPHO(1)怪異結(jié)構(gòu)荷式唑來我膦酸的結(jié)序構(gòu)式：(2)梯度洗晌脫時(shí)，啄柱效亦件不是正己常體現(xiàn)松，高達(dá)2萬，故概無需擬定。(3)該組分幾秤乎位于死漏體積出峰宇、在色譜拋柱上幾乎汽無保留出峰時(shí)，篇亦不成寄線性。OOOHOHOHOHNN1、雜質(zhì)對(duì)簡(jiǎn)照品、定陷量法。簡(jiǎn)便易行豈、不受耐青受性因素責(zé)的影響。純度無需綠特別高、涌只要能夠醉得到準(zhǔn)確略純度值即否可。資料中一板定要提供粉該雜質(zhì)對(duì)步照品的精蝕制方法與哈質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。容怪量分析法后消耗樣品滅量較大、報(bào)高效液相島法存在“同一波精長下、拜各物質(zhì)盤校正因圓子的不私同”之缺陷（此處著站重講述兩覺法優(yōu)缺點(diǎn)令）。最佳境界槳為“殊途同辨歸”！對(duì)于降解似雜質(zhì)，應(yīng)象予以著重劑關(guān)注1、雜質(zhì)對(duì)飾照品、定恰量法。推薦采辦用HPL下C、歸一化法，波幸長的確釋定可通勢(shì)過“分別對(duì)棒所檢測(cè)抵出的各碼物質(zhì)通逐過二極汪管陣列檢土測(cè)器進(jìn)行波曬長掃描秩，確定存各物質(zhì)塑吸收基盟本相同工的波長對(duì)予以測(cè)定斗。通過誕最好能定找到找賀到亦專諷屬性強(qiáng)漂的容量裂分析法，邁然后采奧用電位瞞滴定予善以佐證HPL焰C法結(jié)果悄。引申至屬主成分照對(duì)照品礦純度驗(yàn)郊證，同清樣可以旋如此！著重闡徒述！對(duì)于降解再雜質(zhì)，應(yīng)傻予以著重眼關(guān)注2、雜質(zhì)傳對(duì)照品勁定位、疾主成分資自身稀絨釋法。該法是在罪無法長期允提供純度陳較高、滿級(jí)足定量檢場(chǎng)測(cè)的雜質(zhì)皮對(duì)照品情蝦況下采堅(jiān)用。但盾仍能提比供純度嶺不高、麥可供于哀定位的午雜質(zhì)對(duì)照品獨(dú)。此時(shí)、印一定要鋸知曉該衡雜質(zhì)對(duì)盆于主成前分的“校正因器子”！在進(jìn)行質(zhì)量摔研究時(shí)痰，得到少朝部分已鹿知準(zhǔn)確袖純度的醫(yī)該雜質(zhì)推對(duì)照品曉，配制與令主成分掌相同濃叢度的混脾合溶液咐，連續(xù)醉進(jìn)樣數(shù)美次得到天平均峰面積忽，然后黃計(jì)算出賴各雜質(zhì)適對(duì)于主攜成分的童校正因借子。校眼正因子在0.9容~1.聚1間時(shí)便可厭忽略，范交圍外均應(yīng)該予以詳注炸！對(duì)于降解訴雜質(zhì)，應(yīng)己予以著重黑關(guān)注3、不采用裕雜質(zhì)對(duì)照日品定位、芬采用相對(duì)起保留時(shí)間寬的主成分尸自身稀釋法棗。一定要確簡(jiǎn)定色譜柱璃具體型號(hào)缺，否則極虎易導(dǎo)致定艦位錯(cuò)誤，鵲造成誤判皆！絕不箏推薦采劇用不確鑼定色譜程柱型號(hào)霧的行為命，“無異于自殺”，“不要害怕嫌不批準(zhǔn)”！此時(shí)、撥耐受性試脂驗(yàn)應(yīng)對(duì)流享動(dòng)相配比（鍬水相有抗機(jī)相在2%以內(nèi)的現(xiàn)波動(dòng)、憑調(diào)節(jié)的pH值在0.1以內(nèi)的波動(dòng)）翅、柱溫（30~4割0℃范圍內(nèi)臟的波動(dòng)輸）、流楊速（0.8m參l/mi覺n~1.絹4ml/亞min的波動(dòng)）彎予以考?jí)舨?。但歐需要一裕一試驗(yàn)，同姻時(shí)變化稅的2~4個(gè)試驗(yàn)坐予以驗(yàn)良證即可煮。否則扒工作量鑄巨大、給魄分析人員帶來昂巨大壓咽力、無伏休無止廈！對(duì)于降陣解雜質(zhì)闖，應(yīng)予著以著重慢關(guān)注●歷史來源巴、又是“發(fā)達(dá)國家套乞在非發(fā)達(dá)招國家