波動(dòng)性高血糖與糖尿病并發(fā)癥

1、波動(dòng)性高血糖與糖尿病并發(fā)癥,糖尿病,IGT,正常人群,220,180,160,140,120,100,1,2,3,200,血漿葡萄糖 (mg/dL),進(jìn)餐后時(shí)間(小時(shí)),Harris MI, Diab Care 1993; 16: 642-52,240,NGT,不同代謝狀態(tài)的血糖波動(dòng)情況不同,內(nèi) 容,波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害 波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測(cè)方法 臨床中造成波動(dòng)性高血糖的主要原因 拜唐蘋(píng) ：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件,基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性,Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804,

2、 2003,0,100,200,300,400,500,600,正常血糖,穩(wěn)定性高血糖,波動(dòng)性高血糖,PKC活性相對(duì)百分率（）,時(shí)間（天）,*,*,* P 0.01 與穩(wěn)定性高血糖比較,硝基酪氨酸（14天）,濃度(microM),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,無(wú)PJ34,有PJ34,基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能激活氧化應(yīng)激（ROS）,正常血糖,穩(wěn)定性高血糖,波動(dòng)性高血糖,Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9.,ICAM-1（14天）,0.2,0,0.4,0.6,0.8,無(wú)PJ34,有PJ34

3、,濃度ng/ml,NG,HG,H/LG,t0,基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性高血糖明顯增加粘附分子（ICAM-1）的表達(dá),Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9.,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,正常血糖 高血糖 間歇性高血糖,相對(duì)百分率（%）,對(duì)照組,BIMI-I組,LY379196組,Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003,基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能促進(jìn)細(xì)胞凋亡,14天：波動(dòng)性高血糖增加半胱天冬酶3 （Casp

4、ase 3）,Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003,相對(duì)百分率（%）,50,100,150,200,250,正常血糖 高血糖 正常血糖/高血糖,BIMI-I組,LY379196組,無(wú)抑制劑組,14天：波動(dòng)性高血糖增加p67phox表達(dá),基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表達(dá),波動(dòng)性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害,J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20;,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epu

5、b ahead of print,臨床研究顯示：波動(dòng)性高血糖，減少前臂血流,Temelkova-Kurktschiev T et al, Diabetes Care 2000;23:183034.,波動(dòng)性高血糖加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關(guān),波動(dòng)性高血糖可預(yù)測(cè)T2DM的微血管病變危險(xiǎn),Gimeno-Orna JA, J Diabetes Complications, 2003,17(2):78-81.,130例 2 型糖尿病患者（無(wú)視網(wǎng)膜病變） 平均隨訪時(shí)間 5.2 年后，視網(wǎng)膜病變患病率為36.2% 在不同血糖水平下，F(xiàn)PG變異性均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)(

6、P=0.001),FPG變異性預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素,波動(dòng)性高血糖，加重T2DM大血管死亡危險(xiǎn),Muggeo, M. et al. Circulation. 1997;96:1750-1754.),FPG-CV與T2DM患者心血管死亡危險(xiǎn)正相關(guān),波動(dòng)性高血糖危害更強(qiáng)的可能原因,長(zhǎng)期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可使細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生適應(yīng)性變化 而波動(dòng)性高血糖抑制了這種適應(yīng)性的產(chǎn)生，使高糖毒性增強(qiáng)。,李赟等 國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè) 2004，24(6):400-1,波動(dòng)性高血糖通過(guò)急、慢性作用加重血管損害,急性作用 瞬時(shí)葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動(dòng)幅度（excursion）引起動(dòng)脈

7、壁急性損害 經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用 慢性作用 升高HbA1C和AGE、水平 代謝紊亂長(zhǎng)期作用引起動(dòng)脈粥樣硬化,引起血管損害的氧化應(yīng)激機(jī)制,細(xì)胞漿,高血糖,ROS,細(xì)胞核,磷酸甘油醛脫氫酶,GAPDH,己糖胺通路活性,血管并發(fā)癥,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004,線粒體,細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,營(yíng)養(yǎng)過(guò)量攝入 缺乏運(yùn)動(dòng),細(xì)胞內(nèi)葡萄糖 和FFA超載,內(nèi)皮細(xì)胞 受損,肌肉、脂肪組織 胰島素抵抗,2型糖尿病(DM),細(xì)胞胰島素

8、 分泌減少,心血管事件,糖耐量低減(IGT),內(nèi) 容,波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害 波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測(cè)方法 臨床中造成波動(dòng)性高血糖的主要原因 拜唐蘋(píng) ：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件,人類(lèi)進(jìn)化進(jìn)食方式改變,少食多餐,一日三餐,血糖正常波動(dòng)依賴完善的調(diào)節(jié)機(jī)制,pancreas,continuous deterministic fast dynamics (glucose settle 1-2 hours after meal),CHD 2002, Uni. British Columbia, Vancouver, Canada,Exploring the Decision

9、 Region in Management of Diabetes Mellitus L. Santoso 46 Suppl 1:M9-16,甘油三酯升高,LDL氧化,a 因子活化,餐后高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào) 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展,臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙,NGT IGT DM,肱動(dòng)脈 血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能 (%),肱動(dòng)脈 血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能 (%),血糖水平 (mg/dL),8 6 4 2 0,12 10 8 6 4 2 0 2,250 200 150 100 50 0,空腹 1 hour2 hours,空腹1 hour2 hours,01002003004

10、00,血糖水平 (mg/dL),Kawano H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.,負(fù)荷后高血糖減弱肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能,臨床研究發(fā)現(xiàn)：餐后高血糖促進(jìn)支架術(shù)后的再狹窄,（%）,餐后高血糖促進(jìn)冠心病支架置入后的新生血管內(nèi)膜增殖,Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67,介入治療后再狹窄 發(fā)生情況,出現(xiàn)病變需接受 再血管化的情況,餐后高血糖增加心血管死亡危險(xiǎn),Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,DECODE研究,OGTT 2小時(shí)血糖與心血管死亡危險(xiǎn)

11、強(qiáng)相關(guān),此張的“綠柱子”取消,原因二,因胰島素和降糖藥使用不當(dāng) 引發(fā)的低血糖,Hypoglyeemia in diabetesCryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.,一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處。,低血糖甚至比高血糖的危害更大,低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害,低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害 糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重 嚴(yán)重低血糖時(shí)，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使

12、腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡,張靜 等 中華中西醫(yī)雜志 2005. 第 6 卷 第 9 期,反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能,Heller 40: 223-26.,糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機(jī)體調(diào)節(jié)反應(yīng),Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683-89,低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭,研究發(fā)現(xiàn) ：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的大鼠胰島及單純B細(xì)胞程序性死亡，其分子機(jī)制主要是低血糖大規(guī)模上調(diào)凋亡基因c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導(dǎo)小鼠胰島瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡,Mark Casteele et al. Prolon

13、ged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.,低血糖在心臟方面的可能后果,Vincent McAulay, Brian M. Frier 愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院,DCCT和UKPDS:強(qiáng)化血糖治療有效，但是以低血糖為代價(jià),DCCT (1型糖尿病),UKPDS (2型糖尿病),發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%） 1 or More Major Episodes,研究期間HbA1C 水平(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,次/100 病人年,5,4,3,2,1

14、,0,0,3,6,9,12,15,隨機(jī)化后時(shí)間（年）,強(qiáng)化組 常規(guī)組,強(qiáng)化組 常規(guī)組,DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286 UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,HbA1c (%),UKPDS 33: 低血糖是治療達(dá)標(biāo)的主要障礙,Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years,UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753,內(nèi) 容,波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害 波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測(cè)方法 臨床中造成波動(dòng)性高血糖的

15、主要原因 拜唐蘋(píng) ：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件,高血糖的治療目的：降低高血糖、防止低血糖,糖尿病治療的平衡之道,有效,安全,拜唐蘋(píng),治療前,Zick, Acarbose Fibel 2001,時(shí)間,血糖水平( mg/dl),11 mmol/l,7,4 mmol/l,持續(xù)性血糖監(jiān)測(cè):拜唐蘋(píng) 3 x 50 mg/日治療7周前后比較,拜唐蘋(píng)降糖治療-消峰不出谷,Mertes G. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204,拜唐蘋(píng) 5年隨訪研究顯著降低2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo),拜唐蘋(píng)平穩(wěn)降糖，無(wú)繼發(fā)失效,IDF 2003: Diabete

16、s kg/m2,與安慰劑相比,-0.8,-54.4, -36.6,-8.4, 7.4,空腹,負(fù)荷后,血糖 (mg/dl),22,17,-27.4, -16.2,-21.8,-45.6,-0.5,體重 (kg),BMI (kg/m2),-0.48, 0.21,-0.46, -0.18,14,8,-0.32,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,-0.14,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,%,-50,-40,-30,-20,-10,mg/dl; pmol/l,-0.0,-0.0,-0,拜唐蘋(píng)從最上游階段，阻斷高血糖的危害,Antonio Ceriello,ATVB.

17、2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture,臨床研究證實(shí)： 拜唐蘋(píng)減少I(mǎi)GT個(gè)體hs-CRP水平,拜唐蘋(píng)組與安慰劑相比，*p0.01,陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19 (4):254-256,拜唐蘋(píng) （150mg/d）16周,Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638,臨床研究證實(shí)：拜唐蘋(píng) 改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性,0,50,100,150,P=0.045,再訪,再訪,初訪,初訪,%,安慰劑,拜唐蘋(píng),臨床研究證實(shí)：拜

18、唐蘋(píng)改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平,拜唐蘋(píng)與安慰劑的差異 (delta),Tschoepe D, ADA 2004,纖維蛋白原濃度（mg/dl),140,120,100,80,60,40,20,0,空腹血糖,餐后2小時(shí)血糖,P=0.013,P=0.13,-137.3,-73.3,Glucose (mg/dl),Time,Acarbose,Placebo,*p0.0011 vs Fasting, 0.0001 vs. Acarbose,*p=0.0028 vs. Fasting,*,*,FMD (%),Time,Acarbose,Placebo,*p=0.049 vs Fasting, 0.0012 vs. Placebo,*,臨床研究證實(shí)： 拜唐蘋(píng)改善IGT人群的內(nèi)皮功能,Wascher et al. ESC 2004,臨床研究證實(shí)：拜唐蘋(píng)降低T2DM餐后血糖峰值， 同時(shí)減小血糖波動(dòng)，改善血管內(nèi)皮功能,時(shí)間（分鐘）,*,*,* P0.01 vs control,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print,拜唐蘋(píng)：降低IGT人群 心血管事件發(fā)生率,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23