線粒體腦肌病

線粒體腦肌病,MELAS型-卒中樣發(fā)作伴高乳酸血癥,概念,是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、使ATP生成不足而引起的肌肉及神經(jīng)系統(tǒng)病變的代謝性疾病。,病因病機(jī),線粒體DNA發(fā)生突變，使編碼線粒體在氧化代謝過(guò)程中所必需的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等不能被充分利用，產(chǎn)生足夠的ATP，維持細(xì)胞的正常生理功能，而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。,生理病理,多系統(tǒng)損害，以腦、骨骼肌、心肌等能量需求較大的器官受累為多見(jiàn),臨床表現(xiàn),野生型和突變型mtDNA，異質(zhì)性，突變閾值起病方式核心癥狀 ：青少年起病+卒中樣發(fā)作+高乳酸血癥主要表現(xiàn)：反復(fù)頭痛、嘔吐、癲癇、聽(tīng)力下降、運(yùn)動(dòng)不耐受等可合并：糖尿病、習(xí)慣性流產(chǎn)、心臟疾病發(fā)育：身材矮小、運(yùn)動(dòng)不耐受、學(xué)習(xí)成績(jī)差可有家族史急性發(fā)作-緩解-再發(fā)作-緩解-最終腦損傷的特點(diǎn),輔助檢查,血生化1）乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)陽(yáng)性2）線粒體呼吸鏈復(fù)合酶降低3）血清CK、LDH增高4）血?dú)夥治觯捍x性酸中毒腰穿：常規(guī)生化一般正常，多有乳酸增高,影像學(xué)表現(xiàn),有以下特點(diǎn): 病變部位:顳頂枕葉受累多見(jiàn)，“層狀壞死”；病變部位的轉(zhuǎn)移性；無(wú)明顯強(qiáng)化或僅見(jiàn)病灶區(qū)線樣強(qiáng)化。病灶可完全恢復(fù)也可遺留局部腦萎縮,影像學(xué)表現(xiàn),MRA：大動(dòng)脈多無(wú)異常，可見(jiàn)病灶側(cè)大血管遠(yuǎn)端有小血管增生MRS：NAA峰降低，Cho峰降低，出現(xiàn)高聳倒置雙峰Lac。,神經(jīng)電生理,腦電圖：廣泛慢波為主，伴有癇樣放電，中到重度異常肌電圖：肌源性、神經(jīng)源性或兩者均可見(jiàn)心電圖：可伴有傳導(dǎo)阻滯、預(yù)計(jì)綜合征、左室高壓等,病理活檢,肌肉活檢：肌肉活檢冷凍切片行酶組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)RRF4%、SSV、線粒體形態(tài)大小異常，結(jié)晶樣包涵體腦活檢：海綿樣壞死、膠質(zhì)細(xì)胞增生,線粒體基因檢測(cè),Goto等證實(shí)約80%的MELAS患者基因?qū)W改變是mtDNA基因的A3243G的點(diǎn)突變，也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)T3271C點(diǎn)突變的MELAS患者,診斷,目前使用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)由 Iizuka等提出，3/4為臨床診斷、4/4為確診：臨床有至少1次卒中樣發(fā)作； 急性期在CT或MRI上可見(jiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶；腦脊液、血液乳酸升高； 肌肉活檢使用MGT染色可見(jiàn)碎樣紅纖維，SDH染色可見(jiàn)強(qiáng)陽(yáng)性血管。3243？,鑒別診斷,病毒性腦炎、肌陣攣癲癇、腦血管病等,治療,補(bǔ)充能量，改善線粒體功能：大量維生素E、B、C族類ATP、輔酶Q10雞尾酒療法：種維生素、能量合劑、輔酶Q10、自由基清除劑等維生素B1、維生素 B2、維生素C、維生素E、輔酶Q10、左卡尼汀、硫辛酸、精氨酸對(duì)癥治療,其他治療,飲食治療可減少內(nèi)源性毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。高蛋白、髙碳水化合物、低脂飲食能代償受損的糖異生和減少脂肪的分解。,藥物治療,可給予靜脈滴注ATP 80-120mg及輔酶A100-200U，每日一次，持續(xù)10-20天，以后改為口服ATP。輔酶Q10和大量B族維生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。左卡尼汀可以促進(jìn)脂類代謝、改善能量代謝，成人1-3g/d，分2-3次口服，兒童50-100mg/（kgd），每曰最大劑量不超過(guò)3g。若血清肌酶譜明顯升高可選擇皮質(zhì)激素治療。對(duì)癲癇發(fā)作、顱壓增高、心臟病、糖尿病等進(jìn)行對(duì)癥治療,運(yùn)動(dòng)療法-括阻力和耐力訓(xùn)練。,1.阻力訓(xùn)練理論基礎(chǔ)是基因漂移學(xué)說(shuō)。當(dāng)mtDNA發(fā)生突變時(shí)就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在，即異質(zhì)性。但mtDNA突變的比例必須超過(guò)一個(gè)閾值，才能發(fā)生病變，對(duì)肌肉特定mtDNA突變患者的兩項(xiàng)研究證實(shí)了這種學(xué)說(shuō)，這些患者骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞檢測(cè)不到突變mtDNA，阻力訓(xùn)練可以激活融合于骨骼肌纖維中的靜態(tài)衛(wèi)星細(xì)胞，增加野生型mtDNA/突變型mtDNA的比例和糾正一些骨骼肌纖維的生化缺陷。耐力訓(xùn)練規(guī)律的有氧耐力運(yùn)動(dòng)可以提高組織毛細(xì)血管的密度、增加血管的通透性及線粒體呼吸鏈的酶活性。以肌病為主要表現(xiàn)的ME患者，有氧耐力運(yùn)動(dòng)可以提高肌力,L-精氨酸,作為氧化亞氮（NO）前體可誘發(fā)血管舒張，從而減少M(fèi)ELAS征患者的卒中樣發(fā)作。Kubota的研究表明MELAS卒中樣發(fā)作急性期給予L-精氨酸治療后癥狀改善，磁共振波譜分析顯示頂葉皮質(zhì)乳酸峰降低、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰正常，這些都提示L-精氨酸可改善線粒體能量狀態(tài)及細(xì)胞活力。還有研究表明L-精氨酸可通過(guò)影響谷氨酸的吸收和-氨基丁酸的釋放調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。雖然L-精氨酸的安全性和確切作用尚需長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，但其為臨床工作帶來(lái)了希望,基因治療、細(xì)胞移植、遺傳治療等,預(yù)后,發(fā)病越早，預(yù)后越差,伴發(fā)癥,糖尿病等內(nèi)分泌性習(xí)慣性流產(chǎn)神經(jīng)性耳聾心肌病消化系統(tǒng)：一種表現(xiàn)為功能亢進(jìn)的易激惹狀態(tài)，另一種為麻痹性腸梗阻即動(dòng)力性腸梗阻的表現(xiàn),鑒別診斷,本病不是罕見(jiàn)病,由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜并缺乏特異性,臨床醫(yī)師對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí),導(dǎo)致較多病例誤診常見(jiàn)誤診：癲癇、腦梗、腦炎、腦炎后脫髓鞘病,診斷,Hirano 等2提出下列診斷 MELAS 綜合征的標(biāo)準(zhǔn):( 1) 28 歲之前出現(xiàn)的卒中樣發(fā)作; ( 2) 具有以癲癇或癡呆為特征的腦病表現(xiàn)或兩種臨床特征均存在; ( 3) 存在高乳酸血癥或破碎紅纖維，兩者有其一或均存在。并且建議在存在以下 3種征象的兩種或以上時(shí)診斷更為確切: ( 1) 早期發(fā)育正常; 2