抗菌藥物應(yīng)用新觀念及新進(jìn)展

抗菌藥物應(yīng)用新觀念及新進(jìn)展,宣城地區(qū)醫(yī)院醫(yī)務(wù)科 嚴(yán)峰,目前感染性疾病仍是臨床最常見的疾病之一。它嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命,感染領(lǐng)域過去幾十年中問題和教訓(xùn),一方面對(duì)耐藥菌流行出現(xiàn)驚人的增加 美國(guó)，院內(nèi)感染2百萬/年，其中耐藥50-60% ICU病人中30%發(fā)生院內(nèi)感染另一方面，不適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煹钠毡榇嬖?，結(jié)果是臨床治療失敗增加,抗菌藥物的作用機(jī)制,干擾細(xì)菌胞壁的合成，使細(xì)菌不能生長(zhǎng)，繁殖損傷細(xì)菌的細(xì)胞膜，破壞其屏障作用影響細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成， 使細(xì)菌喪失生長(zhǎng)繁殖的 物質(zhì)基礎(chǔ)影響核酸的代謝，阻礙 遺傳信息的復(fù)制,世界衛(wèi)生組織的專家菲利浦杰科斯先生,Jenkins 先生：抗菌藥物的耐藥性問題被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為是21世紀(jì)最大的健康問題之一。在未來十年中，人類都不太可能再會(huì)研制出新的抗菌藥物。所以，我們不能再像以前那樣，當(dāng)一種抗菌藥物沒有效果時(shí)，就去依賴另一種新的抗菌藥物，我們只能依靠現(xiàn)有的抗菌藥物，并盡量謹(jǐn)慎地使用它們，延長(zhǎng)它們的有效壽命，用來治療疾病。 抗生素濫用可能導(dǎo)致抗生素?zé)o效，全人類將共同面臨這一嚴(yán)重的后果。那么抗生素在中國(guó)使用的情況怎么樣呢？,國(guó)內(nèi)外抗菌藥物使用現(xiàn)狀,WHO推薦：抗菌藥物使用率為30美英等發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院：使用率2225衛(wèi)生部要求抗菌藥物使用率在50以內(nèi)近五年我國(guó)醫(yī)院中抗菌藥物使用率均保持在6782之間，抗菌藥物的費(fèi)用占全部藥費(fèi)的40左右在使用抗菌藥物人群中，1/3以上根本不需要使用，約50以上并未起到作用,我國(guó)抗生素使用現(xiàn)狀,醫(yī)生處方中抗生素所占比例： 城區(qū)感冒患者占70% 農(nóng)村感冒患者占85-92%抗生素抑菌與殺菌聯(lián)合使用 城區(qū)感冒患者使用2種抗生素占51% 聯(lián)合使用中不正確占22% 農(nóng)村感冒患者使用 2種抗生素占42% 聯(lián)合使用中不正確的占72-84%,抗菌藥物使用中的誤區(qū),誤區(qū)1：抗生素=消炎藥（細(xì)菌/病毒/無菌性炎癥）誤區(qū)2：抗生素可預(yù)防感染誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好誤區(qū)5：使用抗生素種類越多，越能有效控制感染,抗菌藥物使用中的誤區(qū),誤區(qū)6：感冒就用抗菌藥物誤區(qū)7：發(fā)燒就用抗菌藥物誤區(qū)8：頻繁更換抗菌藥物（使用時(shí)間不當(dāng)）,抗菌藥物不合理使用細(xì)菌耐藥性,數(shù)據(jù)表明：上世紀(jì)五六十年代青霉素一次劑量是2萬4萬單位，現(xiàn)在需用幾十萬、幾百萬單位葡萄球菌、腸道革蘭氏陽(yáng)性桿菌、結(jié)核桿菌、痢疾桿菌之所以長(zhǎng)久地肆虐人類，就是耐藥性不斷增強(qiáng)的結(jié)果環(huán)丙沙星20年前開始在臨床上應(yīng)用，當(dāng)時(shí)副作用小、療效好，現(xiàn)在幾乎對(duì)60以上的病人失去作用,濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料,西方發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國(guó)是20%、英國(guó)是22%，我國(guó)規(guī)定為50以下。但是：我國(guó)調(diào)查資料顯示，近五年抗菌藥物使用率為67%-82%。,濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料,WHO的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，中國(guó)有二分之一的兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕的癥狀，就使用抗生素進(jìn)行治療。就整個(gè)國(guó)家來說，有50%的人生病時(shí)使用抗生素。,濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料,國(guó)內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng) 其中的40死于抗生素濫用,抗菌藥物濫用的最主要領(lǐng)域,內(nèi)科抗菌藥物使用無指征預(yù)防使用：病毒性感染，無細(xì)菌感染征象的預(yù)防用藥，化、放療病人的常規(guī)預(yù)防，免疫功能受損患者的常規(guī)預(yù)防超廣譜抗菌藥物及不合理聯(lián)合用藥外科抗菌藥物使用（未執(zhí)行圍術(shù)期用藥）手術(shù)前常規(guī)預(yù)防用藥手術(shù)后使用率幾達(dá)100%，且長(zhǎng)期預(yù)防用藥為主圍術(shù)期使用廣譜抗菌藥物,濫用抗菌藥物后果：,上海統(tǒng)計(jì)醫(yī)院院內(nèi)感染中,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）的發(fā)生率,70年代為5%,80年代為24%, 90年代為60%。在MRSA中： 90100的對(duì)青霉素耐藥 對(duì)氨基苷類和喹諾酮類耐藥達(dá)到90以上 對(duì)四環(huán)素耐藥率達(dá)90100%； 對(duì)氯霉素耐藥率達(dá)5080%； 對(duì)頭孢噻吩耐藥率為2444%。醫(yī)院感染的問題越趨嚴(yán)重，而更嚴(yán)重的是醫(yī)院感染造成的嚴(yán)重后果。,細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀,40年代純化獲得青霉素,60年代研制成第一代頭孢菌素,-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床,60年代分離出第一例-內(nèi)酰胺酶,發(fā)現(xiàn)越來越多的針對(duì)各種抗生素的耐藥菌,對(duì)抗耐藥的新藥不斷研制開發(fā),細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大,幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā),一、重視和加強(qiáng)多重耐藥菌的醫(yī)院感染管理二、建立和完善對(duì)多重耐藥菌的監(jiān)測(cè)三、預(yù)防和控制多重耐藥菌的傳播（一）加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的手衛(wèi)生。（二）嚴(yán)格實(shí)施隔離措施。（三）切實(shí)遵守?zé)o菌技術(shù)操作規(guī)程。（四）加強(qiáng)醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生管理。四、加強(qiáng)抗菌藥物的合理應(yīng)用五、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員的教育和培訓(xùn)六、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的監(jiān)管,超級(jí)細(xì)菌來襲,2010年8月11日，英國(guó)卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院蒂莫西沃什發(fā)表的一篇關(guān)于“NDM-1”的研究報(bào)告見諸英國(guó)權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊柳葉刀傳染病后，猶如一顆重磅炸彈，打破了醫(yī)學(xué)界多日以來的平靜。它也成為繼SARS、甲流之后，全球媒體關(guān)注的又一起公共衛(wèi)生事件。,超級(jí)細(xì)菌（NDM-1）的前世今生,NDM-1超級(jí)病菌其實(shí)是一種新的“耐藥基因”，應(yīng)其強(qiáng)大的耐藥性，為世人所恐慌。目前，替加環(huán)素、黏菌素和萬古霉素這三種抗生素仍對(duì)NDM-1有效。中廣網(wǎng)北京2010年9月8日消息 據(jù)中國(guó)之聲新聞晚高峰報(bào)道，日本帝京大學(xué)醫(yī)院公布了新的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，感染者從最初的46人增至53人，其中4人已經(jīng)死亡。院方承認(rèn)“死亡可能系感染細(xì)菌所致”。,NDM-1超級(jí)病菌-確認(rèn)人群,“超級(jí)病菌”是指含有NDM-1酶的細(xì)菌。這種NDM-1酶最初是在2009年被英國(guó)卡迪夫大學(xué)的蒂莫西沃爾什確認(rèn)。他在一名瑞典病人身上的大腸桿菌和肺炎桿菌中找到了NDM-1。而這名患者曾經(jīng)在印度住院治療。目前，南亞和英國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)數(shù)起感染病例。研究人員正在確定這些患者感染的NDM-1病菌的普遍性。在對(duì)疑似患者進(jìn)行檢查以后，研究人員在印度欽奈市確認(rèn)了44名患者，在印度哈里亞納邦確認(rèn)了26名患者。與此同時(shí)，研究人員還在孟加拉國(guó)、巴基斯坦和英國(guó)發(fā)現(xiàn)這種超級(jí)病菌的蹤跡。其中，英國(guó)患者人數(shù)達(dá)到37人。部分英國(guó)患者最近曾經(jīng)前往印度或者巴基斯坦接受整形手術(shù)。,NDM-1超級(jí)病菌-抗藥性,研究人員稱，這種超級(jí)病菌跨越不同的細(xì)菌種類，除了替加環(huán)素和黏菌素以外，這種病菌對(duì)其它抗生素都具有抗藥性。NDM-1病菌甚至對(duì)碳青霉烯類抗生素也具有耐藥性，碳青霉烯類抗生素通常被認(rèn)為是緊急治療抗藥性病癥的最后方法。其抗藥性來源于這類細(xì)菌內(nèi)部存在的一種酶，叫做“新德里金屬內(nèi)酰胺酶”，或者簡(jiǎn)稱為NDM-1酶。可使含有-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素失效，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類等其他非典型-內(nèi)酰胺類抗生素。這些抗生素是人類對(duì)抗致病細(xì)菌最常用的廣譜抗生素，一旦失效會(huì)對(duì)人類生命安全造成嚴(yán)重威脅。,NDM-1超級(jí)病菌-疫情已向全球蔓延,超級(jí)細(xì)菌NDM-1有蔓延全球的趨勢(shì)，美國(guó)3個(gè)州和加拿大也出現(xiàn)感染個(gè)案；醫(yī)學(xué)界表示，細(xì)菌正在蔓延，但未知蔓延速度有多快，呼吁各國(guó)設(shè)立監(jiān)控系統(tǒng)，檢測(cè)入院人士，合力追蹤病菌蔓延情況，并呼吁民眾注意個(gè)人衛(wèi)生，不要濫用抗生素。據(jù)2010年9月中旬的報(bào)道，美國(guó)在境內(nèi)3個(gè)州發(fā)現(xiàn)3名感染病例。據(jù)悉，這3名患者都曾到過印度，其中2人在當(dāng)?shù)亟邮茚t(yī)療服務(wù)，余下1人則本身患病，需依賴導(dǎo)尿管。同時(shí)，加拿大也出現(xiàn)2宗感染“超級(jí)細(xì)菌”的個(gè)案，醫(yī)生采用混合抗生素治療方法。至2010年9月，英國(guó)有超過70人感染這種NDM-1“超級(jí)細(xì)菌”，印度和巴基斯坦的感染人數(shù)則超過170人。,超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)/MDRO泛濫我們需要改變什么,接觸傳播的隔離 手衛(wèi)生：洗手液、抗菌洗手液、手消毒液 醫(yī)院環(huán)境消毒：手接觸的物表 隔離衣、口罩與手套 隔離 多重耐藥菌主動(dòng)篩查與去污染明智地使用抗菌藥物 減少附加損害,超級(jí)細(xì)菌演變流程,預(yù)防感染 Prevent infection有效地診斷和治療感染 Diagnose and treat infection effectively合理應(yīng)用抗菌藥物 Use antimicrobials wisely阻斷傳播 Prevent transmission,臨床工作者掌握解決方法!,預(yù)防細(xì)菌耐藥的關(guān)鍵策略,抗感染治療選擇是臨床上最困難的用藥決策,要不要進(jìn)行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類抗感染藥物？（是細(xì)菌、真菌或其他病原體感染）用哪一種抗菌藥物？（是什么細(xì)菌引起的感染）細(xì)菌對(duì)所選藥物敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測(cè)結(jié)果如何）用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）藥物能達(dá)到感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎？（藥物的組織濃度）藥物作用夠強(qiáng)大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）沒有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析）用1周就停藥感染會(huì)復(fù)發(fā)嗎？（用藥療程問題）會(huì)引起二重感染嗎？（對(duì)正常菌群的影響）會(huì)出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度）,優(yōu)化抗菌治療的概念,2005年Owens RC等主編和出版抗生素優(yōu)化：臨床實(shí)踐的概念和策略，同年4月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表書評(píng)，予以推薦，標(biāo)志著抗菌藥物優(yōu)化治療理論和實(shí)踐的階段性成果并得到公認(rèn)。定義：“達(dá)到最佳療效而選擇性耐藥壓力最小的抗菌藥物治療”,優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn),與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較 不僅療效好，而且要求能夠防止耐藥和更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。與“抗菌藥物監(jiān)管”的比較 將控制抗菌藥物應(yīng)用及將藥物用得更好統(tǒng)一起來，更全面，更平衡。,細(xì) 菌,人 體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年來國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,優(yōu)化抗菌治療策略,抗生素控制（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié),限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療,優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo),提高療效減少和預(yù)防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費(fèi),已經(jīng)提出或正在推廣的策略,Tarragona策略（“降階梯”治療策略）抗生素干預(yù)策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略： 同類藥物降級(jí)治療策略 不同藥物序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）,臨床用藥觀念,優(yōu)化抗菌治療策略,治療反應(yīng)分組 臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院 缺乏臨床反應(yīng)：需在治療3d才能判斷 臨床惡化組：最早可發(fā)生在2448h內(nèi)處理原則 2組和3組病人需重新評(píng)估起初的治療和進(jìn)一步完善診斷 原則上72h不更換抗生素，除非有明確的臨床惡化證據(jù)和細(xì)菌學(xué)的依據(jù),轉(zhuǎn)換治療療效評(píng)估,轉(zhuǎn)換治療,靜脈口服降級(jí)治療血清濃度降低 內(nèi)酰胺類，如頭孢呋辛酯片(空腹 36%，餐后52%)序貫治療血清濃度不變 氟喹諾酮類，如左氧氟沙星片 99%、莫西沙星片 91% 優(yōu)點(diǎn)：節(jié)約費(fèi)用 保證療效 減少醫(yī)院感染 早日回歸家庭和社會(huì),口服吸收達(dá)60%-90%藥物,多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑,循環(huán)治療,2003年法國(guó)報(bào)道，Pellegrin大學(xué)醫(yī)院自1996年起7年內(nèi)在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)治療中實(shí)施循環(huán)用藥：早發(fā)性VAP(7d)：按阿莫西林克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡羅的順序每個(gè)月輪換；晚發(fā)性VAP(7d)：按頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、替卡西林克拉維酸、頭孢他啶的順序每個(gè)月輪換；結(jié)果表明VAP發(fā)生率從23降至16.3(P=0.002)，晚發(fā)性VAP患者G-桿菌對(duì)抗生素特別是對(duì)哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟的敏感性改善。,抗生素替換應(yīng)注意的問題（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）,抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問題，并可能提高初始經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率 準(zhǔn)確掌握對(duì)原來用藥的耐藥機(jī)制是替換取得成功的關(guān)鍵。用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制的影響:產(chǎn)ESBL菌的流行：酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素,抗生素替換應(yīng)注意的問題（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）,抗生素替換過程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)即新耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)取代原耐藥細(xì)菌的消失理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長(zhǎng)期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力。越來越多的學(xué)者傾向于以多樣化用藥來代替某幾種抗生素的循環(huán)。臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？,抗菌藥物策略性干預(yù),在ICU內(nèi)有計(jì)劃的實(shí)施可能有助于減少耐藥和某些耐藥菌的選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時(shí)換用頭孢吡肟有助于頭孢他啶耐藥的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可減少M(fèi)RSA和耐萬古霉素腸球菌（VRE）的流行。變循環(huán)用藥為主動(dòng)干預(yù)，目標(biāo)更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果，針對(duì)性替換抗菌藥物）,根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件),30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床40%:慎重經(jīng)驗(yàn)用藥50%:按藥敏用藥75%:停用,何時(shí)復(fù)用按藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果,抗菌藥物干預(yù),已有不少研究證明，干預(yù)策略可以降低產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對(duì)頭孢他啶的耐藥率，恢復(fù)其敏感性。由于作為產(chǎn)ESBLs危險(xiǎn)因素的頭孢菌素的限制使用，減少了多重耐藥菌的出現(xiàn)，除頭孢他啶外的其他藥物如阿米卡星、環(huán)丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。部分研究還表明，應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦干預(yù)還伴隨有耐萬古霉素腸球菌(VRE)和MRSA的分離率降低。,降階梯策略,2001年在歐洲危重病會(huì)議和ICC上“猛擊策略”改為“降階梯策略”“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類，4872h后一旦獲得可靠病原學(xué)診斷即改為選擇性目標(biāo)治療，所謂“降階梯”治療，它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止廣譜聯(lián)合治療，不適當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致耐藥與其他不良后果。,“降階梯”的目的,“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高危患者初始抗生素充分治療的需要，以及減少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的