化學制藥工藝學-卡托普利的生產工藝原理課件

第12章卡托普利的生產工藝原理第1節(jié)概述14第4節(jié)原輔材料與三廢治理3第3節(jié)生產工藝原理及其過程2第2節(jié)合成工藝路線及其選擇內容第一節(jié)概述一、簡介卡托普利卡托普利是美國Squibb公司研制開發(fā)的第一個口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥物。（ACEI）是人類使用合理藥物設計方法研制成功的第一個新藥，在藥物化學發(fā)展史上具有特殊地位！是2000年世界上銷售額最高的10個藥物之一。HypotheticalbindingofinhibitorstoACE二、含巰基的ACEI第二節(jié)合成工藝路線及其選擇一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構型化合物分離的路線評價：反應中引入了保護基，減少副反應發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標產物。但同時增加了反應的步驟，使總收率降低。該法適用于新藥開發(fā)的基礎性研究！路線1：路線3：優(yōu)點：原料價廉易得，反應收率較高及2S和2R差向異構體成鹽分離效果良好。在工業(yè)生產中已得到廣泛應用。缺點：原料12-4需要硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的污染；需要對12-7和12-8分離，才能繼續(xù)下一步反應，而副產物12-8只能水解回收L-脯氨酸。路線4：評價：路線中使用硫代乙酸，會產生2R異構體。同時，加成反應的收率并不理想，和路線3相比無優(yōu)勢可言，工業(yè)化價值不大。路線5：評價：該路線經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產過程中硫化氫對環(huán)境的污染，具有一定的使用價值。但是，2R異構體仍然存在。二、先制備2S構型的側鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線評價：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構建化合物分子骨架之前就已經(jīng)獲得了2S異構體，從而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個路線的最后一步進行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染。是工業(yè)生產卡托普利的重要方法之一。路線1：路線2：評價：避免了L-脯氨酸單耗過大，同時所選用的手性有機堿拆分試劑比較廉價而且可回收套用，因而具有良好的經(jīng)濟效益，在工業(yè)生產中得到了實際應用。此法仍然無法避免對環(huán)境帶來的污染。硫代乙酸路線3：酶法拆分評價：酶法拆分技術，具有立體專一性強，反應條件溫和，化學收率較高產物光學純度好，對環(huán)境的污染小等優(yōu)點，是一個具有良好應用前景的卡托普利的制備途徑。第三節(jié)生產工藝原理及其過程一、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（12-5）的制備1、工藝原理2、反應條件及其影響因素（1）嚴格控制反應溫度，防止副反應的發(fā)生。（2）反應物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸=1:1.3(摩爾比)二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制備1、工藝原理2、反應條件及其影響因素（1）氯化劑的種類對反應效果有一定的影響選用SOCl2作氯化劑反應收率較高，其沸點低，回收方便，反應中所產生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。三、12-7和12-8的制備2、反應條件及其影響因素（1）反應溫度控制在2-5℃，pH值為7-7.5.如果溫度和pH控制不當，12-6中酰氯會水解成羧酸鈉乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。產物12-7和12-8在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。（2）用三乙胺來代替氫氧化鈉，可以防止產物和反應物的水解。原料成本上升，后處理復雜，工業(yè)化價值不大。四、12-9的制備兩種差向異構體的銨鹽在無水乙腈中的溶解度有明顯的差別。2R異構體的銨鹽溶解度遠高于2S異構體銨鹽的溶解度。五、12-10的制備討論：1.反應中為何不使用強酸（HCl,H3PO4等），而使用硫酸氫鉀？？2.產品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？？(乙酸乙酯反復萃取)六、卡托普利的制備1、工藝原理2、反應條件及其影響因素（1）反應中鹽酸要求過量？？HCl過量，由于同離子效應，使硫化氫更易逸出。（2）在通入硫化反應罐之前，硫化氫必需經(jīng)嚴格干燥，為什么？？醋酸酐容易分解。（3）在上述硫化反應中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應時間并提高收率，為什么？？吡啶與乙酸酐形成鎓離子，降低了羰基碳的電荷密度，使它更容易受到HS-的進攻。二、卡托普利氧化物雜質的還原1、工藝原理2、工藝條件及其影響因素（1